Charcot-Marie-Tooth 2L, Enfermedad de …, (Charcot-Marie-Tooth disease type 2L -CMT2L-) - Gen HSPB8

La enfermedad denominada de Charcot-Marie-Tooth (CMT), es un grupo clínico y genético heterogéneo de neuropatías periféricas hereditarias, con varios tipos y subtipos, que afectan a los nervios periféricos, y dan lugar a problemas de movilidad y de sensibilidad, que afectan a pies, piernas y manos. Esta enfermedad se hace aparente, generalmente, en la adolescencia o al comienzo de la edad adulta, pero puede comenzar en las edades extremas de la vida, sin afectar a la expectativa de vida. Estas enfermedades se caracterizan por  manifestar debilidad muscular distal simétrica, con atrofia, pie cavo bilateral, y disminución de los reflejos tendinosos profundos. Las manifestaciones, de comienzo gradual, suelen comenzar con debilidad muscular en los pies, lo que puede provocar su arqueamiento (pes cavus), o el encurvamiento de los dedos (dedos en martillo). Estas alteraciones, pueden   dificultar la flexión del pie, caminar, y hacerlo dando pasos altos, con el consiguiente riesgo de dañarse los tobillos. Al progresar, se debilitan los músculos inferiores de las piernas, se altera la movilidad de las manos provocando dificultad para la escritura, para abrocharse botones, o para girar las manillas de las puertas. Al mismo tiempo, por la alteración de la conducción sensitiva, presentan sensaciones dolorosas, y sensación de quemazón en los pies y en las piernas, o disminución de la sensibilidad al tacto, y la temperatura. En algunos casos ocurre pérdida auditiva y de la visión.

Se diferencian varios tipos de enfermedades de Charcot-Marie-Tooth, en función de sus signos y síntomas, del tipo de las anomalías que alteran la función nerviosa, la causa genética, y el tipo de herencia. Además, en cada tipo, pueden diferenciarse varios subtipos según el gen alterado. Ejemplo de ellas son:

• Tipo 1 (CMT1): anomalías de mielina que cubre y protege a las células nerviosas. Estas anomalías ralentizan la transmisión de los impulsos nerviosos. Subtipo 1A (gen PMP22); subtipo 1B (gen MPZ); subtipo 1C (gen LITAF); subtipo 1D (gen EGR2); subtipo 1F (gen NEFL); subtipo 1E (gen PMP22).

• Tipo 2 (CMT2): anomalías en la fibra, o axón, que se extiende desde el cuerpo celular y transmite los impulsos. Estas anomalías reducen la fuerza del impulso nervioso. Subtipo 2 A (gen MFN2, KIF1B); subtipo 2B (gen RAB7 A); subtipo 2B1 (gen LMNA); subtipo 2C (gen TRPV4); subtipo 2D (genes BSCL2 y GARS); subtipo 2E (gen NEFL); subtipo 2F (gen HSPB1); subtipo 2I (gen MPZ); subtipo 2J (gen MPZ); subtipo 2K (gen GDAP1); subtipo 2L (gen HSPB8).

• Tipo 3 (CMT3): corresponde actualmente a la enfermedad de Dejerine-Sottas, equivalente a una enfermedad de Charcot-Marie-Tooth con neuropatía hipertrófica, de comienzo infantil precoz (genes PMP22, MPZ, EGR2, PRX).

• Tipo 4 (CMT4): afecta tanto al axón neuronal como a la mielina y se distingue de los otros tipos, por su patrón de herencia. Subtipo 4A (gen GDAP1), subtipo 4B1 (gen MTMR2); subtipo 4B2 (gen SBF2); subtipo 4C (gen SH3TC2); subtipo 4D (gen NDRG1); subtipo 4E (gen EGR2); subtipo 4F (gen PRX); subtipo 4H (gen FGD4); subtipo 4J (gen FIG4).

• Tipo X (CMTX): mutación en el cromosoma X. Subtipo X1 (gen GJB1); subtipo X5 –síndrome de Rosenberg-Chutorian-, actualmente no considerado una forma de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (gen PRPS1); subtipos X2, X3 y X4 (sin conocerse exactamente los genes implicados)

            En la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth 2L se han detectado mutaciones en el gen HSPB8, localizado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q24.23). Este gen codifica la “Heat Shock 22 kDa protein” (Heat Shock Protein Beta-8). Esta proteína forma parte de la familia de proteínas “Heat shock” que protegen a las células de varias condiciones adversas como infecciones, inflamación, exposición a toxinas y exposición a temperaturas elevadas. Además, bloquearían las señales que inducen a la muerte celular programada (apoptosis). También parece que intervienen en el control del movimiento celular y estabilizarían las estructuras del citoesqueleto celular, plegarían y estabilizarían las proteínas sintetizadas por las células, y repararían las proteínas dañadas. La proteína HSPB8 se encontraría en las células de nuestro organismo, siendo más abundante en las células nerviosas y musculares. En las células nerviosas, contribuiría a organizar la red de neurofilamentos que mantiene el diámetro de los axones, esencial para la transmisión eficiente de los impulsos nerviosos. En las células musculares, contribuiría a una correcta contracción muscular.

En la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth 2L, existirían cambios en uno o más aminoácidos en la proteína Heat Shock Protein Beta-8, lo que la alteraría la proteína provocando la aparición de agregados de ella. Una mutación particular en el gen HSPB8 se ha identificado en más de una docena de personas en una gran familia china con el tipo 2L de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. Esta mutación genética cambia el aminoácido lisina por el aminoácido asparagina en la posición 141 (Lys141Asn o K141N). Ésta y otras mutaciones en el gen HSPB8 alteran una región de la proteína que es crítica para su correcto funcionamiento. Aunque no está claro cómo las mutaciones genéticas HSPB8 provocan los signos y síntomas característicos de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2L, se cree que la proteína mutada HSPB8 interaccionaría de forma más intensa con la proteína HSPB1 (codificada a partir del gen HSPB1) formando agregados. Estos agregados interferirían con la función normal de las células nerviosas, particularmente en la función de sus axones.

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), puede heredarse de forma autosómica dominante, o de forma autosómica recesiva, según el tipo. La mayoría de los casos del tipo 2 de la enfermedad (CMT2) se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. Sin embargo,  algunos casos de CMT2 se heredan con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2L (CMT2L), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen HSPB8, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).