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Cáncer de mama (Breast cancer) - Genes ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CASP8, CDH1, CHEK2, CTLA4, CYP19A1, FGFR2, H19, LSP1, MAP3K1, MRE11A, NBN, PALB2, PTEN, RAD51, RAD51C, STK11, TERT, TOX3, TP53, XRCC2 y XRCC3.

El cáncer de mama es una enfermedad en la que ciertas células de la mama se vuelven anormales y se multiplican sin control para formar un tumor. Aunque el cáncer de mama es mucho más frecuente en las mujeres, este tipo de cáncer también se puede desarrollar en los varones. La forma más frecuente de cáncer de mama, comienza en las células que recubren los conductos de la leche (cáncer ductal). Otras formas de cáncer de mama comienza en las glándulas que producen la leche (cáncer lobular) o en otras partes de la mama. La mayoría de los varones tienen poco o ningún tejido lobular, por lo que el cáncer lobular en los varones es muy raro.

En sus primeras etapas, el cáncer de mama no provoca dolor ni la manifestación de  síntomas evidentes. A medida que progresa el cáncer, los signos y síntomas pueden incluir un bulto o engrosamiento en o cerca de la mama, un cambio en el tamaño o la forma de la mama, secreción del pezón, dolor o retracción, irritación de la piel, hoyuelos o descamación. Sin embargo, estos cambios pueden ocurrir como parte de muchas alteraciones diferentes. Tener uno o más de estos síntomas no significa que una persona tenga cáncer de mama. En algunos casos, los tumores cancerosos pueden invadir el tejido circundante y propagarse a otras partes del organismo. Si el cáncer de mama se disemina, las células cancerosas aparecen con mayor frecuencia en los huesos, el hígado, los pulmones o el cerebro. Un pequeño porcentaje de todos los cánceres de mama se agrupan en familias. Los cánceres hereditarios son los asociados a mutaciones genéticas heredadas. Los cánceres de mama hereditarios tienden a ocurrir con anterioridad a los casos esporádicos y son más propensos a involucrar ambos senos.

Algunos de los cánceres de mama que se agrupan en familias están asociados con mutaciones heredadas en ciertos genes particulares, como son el gen BRCA1 (breast cancer 1) o el gen BRCA2 (breast cancer 2). Estos genes se describen como "alta penetrancia" debido a que están asociados con un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama, cáncer de ovario, y varios otros tipos de cáncer en las mujeres que tienen mutaciones. Los varones con mutaciones en estos genes también tienen un mayor riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de mama. Las proteínas codificadas a partir de los genes BRCA1 y BRCA2 están involucradas en la fijación de ADN dañado, lo que ayuda a mantener la estabilidad de la información genética de una célula. Estos genes se describen como supresores de tumores, ya que ayudan a controlar que las células crezcan y se dividan demasiado rápido o de forma incontrolada.

Un aumento significativo del riesgo de cáncer de mama es también una característica de varios síndromes genéticos raros. Estos incluyen el síndrome de Cowden, que casi siempre es debido a mutaciones en el gen PTEN (phosphatase and tensin homolog); cáncer gástrico difuso hereditario, debido a mutaciones en el gen CDH1 (cadherin 1); el síndrome de Li-Fraumeni, que por lo general se desarrolla como consecuencia de mutaciones en el gen TP53 (tumor protein p53); y el síndrome de Peutz-Jeghers, que generalmente se debe a mutaciones en el gen STK11 (serine/threonine kinase 11). Las proteínas codificadas a partir de estos genes actúan como supresores de tumores. Las mutaciones en cualquiera de estos genes pueden permitir que las células crezcan y se dividan sin control, lo que lleva al desarrollo de un tumor canceroso. Al igual que los genes BRCA1 y BRCA2, estos genes se consideran "alta penetrancia" debido a que las mutaciones aumentan en gran medida la probabilidad de desarrollar cáncer en las personas. Además del cáncer de mama, las mutaciones en estos genes aumentan el riesgo de varios otros tipos de cáncer durante la vida de una persona.

Las mutaciones en docenas de otros genes se han estudiado como posibles factores de riesgo de cáncer de mama. Estos genes se describen como "baja penetrancia" o "moderada penetrancia" debido a que los cambios en cada uno de estos genes parecen contribuir en menor medida al riesgo total de cáncer de mama. Esto genes incluyen: ATM (ATM serine/threonine kinase, 11q22-q23), BARD1 (BRCA1 associated RING domain 1, 2q35), BRIP1 (BRCA1 interacting protein C-terminal helicase 1, 17q22.2), CASP8 (caspase 8, 2q33-q34), CHEK2 (checkpoint kinase 2, 22q12.1), CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4, 2q33), CYP19A1 (cytochrome P450 family 19 subfamily A member 1, 15q21.1), FGFR2 (fibroblast growth factor receptor 2, 10q26), H19 (H19, imprinted maternally expressed transcript, 11p15.5), LSP1 (lymphocyte-specific protein 1, 11p15.5), MAP3K1 (mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1, 5q11.2), MRE11A (MRE11 homolog A, double strand break repair nuclease, 11q21), NBN (nibrin, 8q21), PALB2 (partner and localizer of BRCA2, 16p12.2), RAD51 (RAD51 recombinase, 15q15.1), RAD51C (RAD51 paralog C, 17q22), TERT (telomerase reverse transcriptase, 5p15.33), TOX3 (TOX high mobility group box family member 3, 16q12.1), XRCC2 (X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 2, 7q36.1) y XRCC3 (X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 3, 14q32.3). Algunos de estos genes codifican la síntesis de proteínas que interaccionan con las proteínas codificadas a partir de los genes BRCA1 o BRCA2. Otros actúan a través de diferentes vías. Se cree que la influencia combinada de las variaciones en estos genes puede afectar significativamente el riesgo de desarrollar cáncer de mama.

En muchas familias, los cambios genéticos asociados con el cáncer de mama hereditario son desconocidos. La identificación de factores de riesgo genéticos adicionales para el cáncer de mama es un área activa de investigación médica. Además de los cambios genéticos, se han identificado muchos factores personales y ambientales que contribuyen al riesgo de desarrollar cáncer de mama. Estos factores incluyen el género, la edad, el origen étnico, antecedentes previos de cáncer de mama, ciertos cambios en el tejido mamario, y factores hormonales y reproductivos. Una historia de cáncer de mama en miembros de la familia estrechamente relacionados es también un importante factor de riesgo, sobre todo si el cáncer se produjo a comienzos de la edad adulta.

El gen BRCA1 (breast cancer 1), situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21), pertenece a una clase de genes conocidos como genes supresores de tumores. Este gen, codifica una proteína implicada directamente en la reparación del ADN dañado. En el núcleo de muchos tipos de células normales, la proteína BRCA1 interactúa con otras proteínas, incluyendo las proteínas codificadas a partir de los genes RAD51 y BARD1, para reparar roturas en el ADN. La proteína BRCA1 desempeña un papel en el mantenimiento de la estabilidad de la información genética de una célula. Es probable que la proteína BRCA1 también regule la actividad de otros genes y desempeñe un papel crítico en el desarrollo embrionario. Para llevar a cabo estas funciones, la proteína interactúa con muchas otras proteínas, incluyendo otros supresores de tumor y proteínas que regulan la división celular. Se han identificado más de 1.000 mutaciones en el gen BRCA1, asociados con un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres. La mayoría de estas mutaciones conducen a la codificación de una versión anormalmente corta de la proteína BRCA1 o evitan la codificación de cualquier proteína a partir de una copia del gen. Otras mutaciones cambian aminoácidos en la proteína o eliminan grandes segmentos de ADN del gen BRCA1. Es probable que una proteína BRCA1 defectuosa no sea capaz de ayudar en la reparación del ADN dañado o a corregir las mutaciones que se producen en otros genes. A medida que estos defectos se acumulan, pueden permitir que las células crezcan y se dividan sin control y formen un tumor.

El gen BRCA2 (breast cancer 2), situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q12.3), pertenece a una clase de genes conocidos como genes supresores de tumores. Este gen codifica una proteína que está implicada directamente en la reparación del ADN dañado. En el núcleo de muchos tipos de células, la proteína BRCA2 interactúa con otras proteínas, incluyendo las proteínas codificadas a partir de los genes RAD51 y PALB2, para reparar roturas en el ADN. Al contribuir en la reparación del ADN, la proteína BRCA2 juega un papel en el mantenimiento de la estabilidad de la información genética de una célula. Es probable que la proteína BRCA2 pueda tener funciones adicionales dentro de las células. Por ejemplo, la proteína puede ayudar a regular la citocinesis. Se han identificado más de 800 mutaciones en el gen BRCA2, muchas de las cuales están asociadas con un mayor riesgo de cáncer de mama. Muchas de las mutaciones insertan o eliminan nucleótidos en el gen. La mayoría de estos cambios genéticos interrumpen la codificación de proteína a partir de una copia del gen en cada célula, lo que da lugar a una versión anormalmente pequeña y no funcional de la proteína BRCA2. Es probable que la proteína defectuosa no sea capaz de ayudar en la reparación del ADN dañado o a corregir las mutaciones que se producen en otros genes. A medida que estos defectos se acumulan, pueden permitir que las células crezcan y se dividan sin control y formen un tumor.

El gen CDH1 (cadherin 1), situado en el brazo largo del cromosoma 16 (16q22.1), codifica una proteína denominada cadherina epitelial o E-cadherina. Esta proteína se encuentra dentro de la membrana que rodea las células epiteliales. La E-cadherina pertenece a una familia de proteínas denominadas cadherinas cuya función es ayudar a la adhesión celular para formar tejidos organizados. Además de su papel en la adhesión celular, E-cadherina está implicada en la transmisión de señales químicas dentro de las células, el control de la maduración celular y el movimiento celular, y la regulación de la actividad de ciertos genes. La E-cadherina también actúa como una proteína supresora de tumores. Las mutaciones heredadas en el gen CDH1 aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de mama lobular. Los estudios han demostrado que, con frecuencia, las mutaciones somáticas en el gen CDH1 ocurren en casos de cáncer lobular de mama en mujeres sin historia familiar de la enfermedad. Algunos de estos cambios genéticos ocurren dentro del gen en sí mismo, mientras que otros inactivan una región cerca del ADN que controla la actividad del gen. Es probable que la pérdida de la E-cadherina pueda permitir que las células crezcan y se dividan sin control. La falta de esta proteína, que es fundamental para la adhesión celular, también puede hacer que sea más fácil para las células cancerosas desprenderse de un tumor primario y propagarse a otras partes del organismo.

El gen STK11 (serine/threonine kinase 11), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.3), codifica una enzima supresor de tumores denominada serina/treonina quinasa 11. Además de su papel en la regulación de la división celular, esta enzima ayuda a ciertos tipos de células a su polarización. Además, contribuye a la determinación de la cantidad de energía que utiliza una célula. Esta quinasa también promueve la apoptosis. A través de una combinación de estos mecanismos, la serina/treonina quinasa 11 ayuda a la prevención de tumores, sobre todo en el tracto gastrointestinal, páncreas, cuello uterino, ovarios y mama. La serina/treonina quinasa 11 se requiere para el desarrollo normal antes del nacimiento. Los cambios en el gen STK11 aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Estas mutaciones heredadas representan sólo una pequeña fracción de todos los casos de cáncer de mama.

El gen TP53 (tumor protein p53), situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1), codifica una proteína denominada proteína p53. Esta proteína actúa como un supresor de tumores. La proteína p53 se encuentra en el núcleo de las células en todo el organismo, donde se une  directamente al ADN. Cuando el ADN en una célula se daña, esta proteína juega un papel crítico en la determinación de si el ADN será reparado o la célula dañada se somete a la  apoptosis. Si el ADN se puede reparar, la proteína p53 activa otros genes para reparar el daño. Si el ADN no puede ser reparado, esta proteína evita que la célula se divida e induce la apoptosis. Los cambios hereditarios en el gen TP53 aumentan considerablemente el riesgo de desarrollar cáncer de mama como parte de un síndrome de cáncer raro llamado el síndrome de Li-Fraumeni. Se cree que estas mutaciones hereditarias representan menos del 1% de todos los casos de cáncer de mama. Muchas de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína p53, lo que da lugar a una versión no funcional de esta proteína. La proteína defectuosa se acumula en las células y no puede regular el crecimiento y la división celular. En algunos casos de cáncer de mama, una copia del gen TP53 se pierde y la copia restante tiene una mutación que impide que la célula codifique cualquier proteína p53. Sin esta proteína, las células de ADN se dividen de una manera incontrolada, lo que lleva a un tumor canceroso. Las mutaciones en el gen TP53 se asocian con tumores más grandes y una enfermedad más avanzada que los cánceres de mama sin mutaciones de TP53.

La mayoría de los casos de cáncer de mama no se heredan. Estos cánceres se asocian con cambios genéticos que se producen sólo en las células de cáncer de mama y ocurren durante la vida de una persona. En el cáncer de mama hereditario, la forma en que el riesgo de cáncer se hereda depende del gen implicado. Por ejemplo, las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 son heredadas en un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar las probabilidades de desarrollar cáncer. En otros casos, la herencia de riesgo de cáncer de mama no está clara. Es importante señalar que las personas heredan un mayor riesgo de cáncer, no la enfermedad misma. No todas las personas que heredan mutaciones en estos genes desarrollarán cáncer.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con cáncer de mama, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes  BRCA1, BRCA2, CDH1, STK11 y TP53, o de los otros muchos que se han relacionado (ver en el texto), respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por los genes BRCA1 y BRCA2, responsables de la mayoría de los casos de cáncer de mama. Para el gen H19, que no se transcribe, analizaríamos la secuencia de 2.000 pb en busca de alteraciones genéticas.

 

Muestras recomendadas: para pruebas para conocer la predisposición al desarrollo de un cáncer de mama, se recomienda sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre). En el caso de haberse desarrollado un cáncer, se recomienda envío de biopsia por si se tratase de una mutación somática no hereditaria.