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Bernard-Soulier, Síndrome de …,; Distrofia trombocítica hemorrágica (Bernard-Soulier syndrome)- Genes GP1BA, GP1BB y GP9

El síndrome de Bernard-Soulier (BSS), también denominado distrofia trombocítica hemorrágica, es una alteración de la coagulación que afecta a la serie megacariocítica o plaquetaria y que se caracteriza por un síndrome hemorrágico con disminución del número de plaquetas que muestran un gran tamaño. Este síndrome y otras alteraciones plaquetarias comparten características clínicas similares, incluyendo hemorragias de las mucosas, síndrome purpúrico, epistaxis y menorragia. En este síndrome, el tiempo de hemorragia suele ser prolongado ya que no hay agregación plaquetaria en respuesta a ristocetina o adición del factor de von Willebrand (vWF). La trombocitopenia puede estar presente o ausente.                       

El síndrome de Bernard-Soulier puede ser debido a mutaciones en uno de los genes GP1BA (glycoprotein Ib platelet alpha subunit), GP1BB (glycoprotein Ib platelet beta subunit) o GP9 (glycoprotein IX platelet). Las proteínas codificadas a partir de estos genes son subunidades del complejo complejo GP Ib-IX-V. Este complejo se encuentra en la superficie de las plaquetas y desempeña un papel importante en la coagulación sanguínea. El complejo GP Ib-IX-V se puede unir al factor de von Willebrand, que se encuentra en la superficie interna de los vasos sanguíneos, particularmente cuando existe una lesión. La unión del complejo GP Ib-IX-V para vWF facilita la adhesión inicial de las plaquetas al subendotelio vascular después de la lesión vascular.           

El gen GP1BA (glycoprotein Ib platelet alpha subunit), situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.2), codifica la síntesis de la glicoproteína Ib (GP Ib), que es una glicoproteína de superficie de la membrana de plaquetas compuesta de un heterodímero, unido por enlaces disulfuro. La proteina Gp Ib actúa como un receptor para el factor de vWF.  El complejo receptor completo incluye una asociación no covalente de las subunidades alfa y beta con glicoproteína plaquetaria IX y la glucoproteína plaquetaria V. La unión del complejo GP Ib-IX-V para vWF facilita la adhesión inicial de las plaquetas al subendotelio vascular después de la lesión vascular, y también es el factor de inicio de señalización en el interior de las plaquetas para su activación, trombosis y hemostasia. Este gen codifica la subunidad alfa. La región codificante de este gen se sabe que contiene un dominio polimorfo variable de repetición en tándem (VNTR) que está asociado con la susceptibilidad a la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica. Esta proteína de membrana participa en la formación de tapones de plaquetas mediante la unión al dominio A1 de vWF, que ya está unido al subendotelio.  Se han descrito al menos 54 mutaciones en el gen GP1BA en personas con el síndrome de Bernard-Soulier. Algunas de estas mutaciones consisten en mutaciones sin sentido (20), mutaciones reguladoras (1), deleciones pequeñas (9), deleciones mayores (2), inserciones pequeñas (3) y variaciones de repetición (1). Algunas de estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una subunidad Gp Ibα alterada que probablemente se descompone demasiado pronto o que no pueden llegar a la superficie de las plaquetas. La ausencia de esta subunidad en la superficie de las plaquetas inhibe la formación del complejo GPIb-IX-V. Otras mutaciones dan lugar a la síntesis de una subunidad que puede formar complejos de GP Ib-IX-V, pero no puede interactuar con vWF, lo que también afecta a la acumulación de plaquetas necesarias para la coagulación.                       

El gen GP1BB (glycoprotein Ib platelet beta subunit), localizado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q11.21), codifica la síntesis de la subunidad β de la glicoproteína Ib (GPIb) plaquetaria, una proteína transmembrana heterodimérica consistente en una cadena alfa de 140 kDa unida por puentes disulfuro y una cadena beta de 22 kDa.  Las mutaciones en la subunidad beta de GPIb se han asociado con el síndrome de Bernard-Soulier, síndrome velocardiofacial y el trastorno de las plaquetas gigantes. La proteína es parte del sistema de GP Ib-IX-V que constituye el receptor para el factor de von Willebrand (vWF), y media la adhesión de las plaquetas en la circulación arterial. La cadena alfa GPIb proporciona el lugar de unión del factor vWF. La GPIb beta contribuye a la expresión en la superficie del receptor transmembrana y participa en la señalización a través de la fosforilación de su dominio intracelular. Se han identificado al menos 32 mutaciones en el gen GP1BB relacionadas con el síndrome de Bernard-Soulier. Algunas de estas mutaciones consisten en mutaciones sin sentido (16), mutaciones reguladoras (1), deleciones pequeñas (3), deleciones mayores (2) y  inserciones pequeñas (2). Estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una subunidad GPIbβ alterada que probablemente se descompone demasiado pronto o que no puede llegar a la superficie de las plaquetas.           

El gen GP9 (glycoprotein IX platelet), se encuentra en el brazo largo del cromosoma 3 (3q21.3), y codifica la síntesis de una glicoproteína pequeña de membrana de la superficie plaquetaria (GPIX). Forma un complejo no covalente 1-a-1 con la glicoproteína Ib. El complejo receptor completo incluye la asociación no covalente de las subunidades alfa y beta con la proteína codificada por este gen y con la glicoproteína V. Se han descrito al menos 28 mutaciones en el gen GP9 como responsables del desarrollo del síndrome de Bernard-Soulier. Algunas de estas mutaciones consisten en mutaciones sin sentido (16), deleciones pequeñas (3), inserciones pequeñas (1) e inserciones/duplicaciones mayores (1). Estas mutaciones provocan la síntesis de una subunidad GPIX alterada que probablemente se descompone demasiado pronto o que no pueden llegar a la superficie de las plaquetas.

Esta enfermedad puede tener un patrón de herencia autosómico recesivo o dominante. La mayoría de los casos de síndrome de Bernard-Soulier se heredan en un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Aunque la mayoría de las personas con una sola copia del gen mutado no manifiestan signos y síntomas de la enfermedad, algunos tienen plaquetas que son ligeramente más grandes o tienen anomalías muy leves de sangrado. Algunos casos raros del síndrome debidos a mutaciones en los genes GP1BA o GP1BB, se heredan con un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Bernard-Soulier, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes GP1BA, GP1BB y GP9, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).