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Hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 11-β-hidroxilasa (P450c11β); 11-beta-hidroxilasa, Deficiencia de…, (Congenital adrenal hyperplasia due to 11-beta-hydroxylase deficiency) - Gen CYP11B1

La hiperplasia adrenal congénita (CAH) debido a la deficiencia de 11-β-hidroxilasa es una de un conjunto de alteraciones de la esteroidogénesis suprarrenal que provocan una disminución en la biosíntesis de cortisol que causa un incremento compensatorio de la secreción de la hormona corticotrópica (ACTH). El incremento de la concentración de ACTH estimula la biosíntesis de esteroides, por lo que conlleva un incremento de la síntesis de aquellos esteroides previos al bloqueo, es decir, de aquellos cuya síntesis no se ve alterada por las deficiencias enzimáticas causantes de la hiperplasia adrenal congénita. Así pues, el resultado es una diversidad de cuadros clínicos dependientes de la deficiencia de cortisol y hormonas distales al bloqueo y del exceso de hormonas y metabolitos proximales al bloqueo.

Se han descrito dos tipos de CAH debido a la deficiencia de 11-β-hidroxilasa, designados como la forma clásica (la más grave) y la forma no clásica. Las mujeres con la forma clásica presentan genitales ambiguos. Sin embargo, los órganos reproductores internos se desarrollan normalmente. Tanto los varones como las mujeres con la forma clásica de esta enfermedad manifiestan un desarrollo precoz de sus características sexuales secundarias, tales como el crecimiento del vello facial y púbico, engrosamiento de la voz, la aparición de acné y el crecimiento precoz. Además, aproximadamente el 66 % de los individuos con la forma clásica tienen hipertensión, que se desarrolla generalmente en el primer año de vida. Por su parte, las mujeres con la forma no clásica de CAH debido a la deficiencia de 11-beta-hidroxilasa tienen genitales femeninos normales. A medida que las mujeres afectadas se hacen mayores, pueden presentar hirsutismo y menstruación irregular. Los varones con la forma no clásica por lo general no tienen ningún signo o síntoma a excepción de la baja estatura. La hipertensión no es una característica de la forma no clásica de CAH debido a la deficiencia de 11-beta-hidroxilasa.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen CYP11B1 (cytochrome P450 family 11 subfamily B member 1), localizado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q24.3), que codifica la enzima 11-β-hidroxilasa, perteneciente a la familia de enzimas citocromo P450. Esta enzima se encuentra en las glándulas suprarrenales, donde ayuda a sintetizar cortisol y corticosterona. El cortisol tiene numerosas funciones, tales como el mantenimiento de los niveles de glucosa en la sangre, protegiendo al organismo del estrés, y la supresión de la inflamación. La corticosterona se convierte en la hormona aldosterona, que ayuda a controlar la presión arterial mediante el mantenimiento de la concentración de sal apropiada y los niveles de líquido en el organismo.

Se han identificado más de 80 mutaciones en el gen CYP11B1 en las personas con hiperplasia adrenal congénita (CAH) debido a la deficiencia de 11-β-hidroxilasa. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en la enzima 11-β-hidroxilasa y disminuyen la función de la enzima. Las mutaciones de genes CYP11B1 que reducen o eliminan la función de la enzima de forma intensa, generalmente dan lugar a la forma clásica, mientras que las mutaciones que permiten cierta función de la enzima, por lo general, dan lugar a la forma no clásica de la enfermedad. Todas las mutaciones dan lugar a una disminución de la síntesis de cortisol y el consiguiente incremento en la secreción de ACTH. A consecuencia del bloqueo, el 11-deoxicortisol se convierte en andrógenos, provocando la virilización de fetos femeninos. Por otro lado, el acúmulo de deoxicortisona causa retención de sal y agua, supresión de renina y aldosterona e incremento de la presión arterial, aunque puede manifestarse a los varios años.

Algunas mutaciones que causan la forma clásica de CAH fusionan secciones del gen CYP11B1 con secciones del gen CYP11B2. Como consecuencia, el gen CYP11B1 está regulado por la región promotora del gen CYP11B2 en lugar de por su propia región promotora. Además, la fusión generalmente elimina partes del gen CYP11B1. Estos cambios en la regulación y estructura del gen disminuyen la producción de 11-beta-hidroxilasa.

La caracterización molecular de las diversas formas en las que se presenta la hiperplasia adrenal congénita –véanse Hiperplasia Adrenal Congénita provocada por deficiencia de 21-hidroxilasa e Hiperplasia Adrenal Congénita provocada por deficiencia de 17-α-hidroxilasa- puede orientar su diagnóstico y posibilita el consejo genético racional a los pacientes y familiares de las formas más graves de la enfermedad. Además, las técnicas moleculares y de secuenciación permiten realizar el diagnóstico genético prenatal mediante métodos más tempranos, lo que permite un tratamiento más precoz y un mayor ajuste del tratamiento individualizado, necesario en todo caso para normalizar la velocidad de crecimiento y otras alteraciones provocadas por esta patología. De hecho, el diagnóstico prenatal permite iniciar el tratamiento antes de la semana 7 de gestación, en la que ocurre la diferenciación de los genitales externos, con una notable mejora de la eficiencia del tratamiento.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 11-β-hidroxilasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen CYP11B1, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por aquellos genes con mayor frecuencia de mutaciones en su secuencia.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).