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Amiotrofia neurálgica hereditaria (Hereditary neuralgic amyotrophy) - Gen SEPT9

 

La amiotrofia neurálgica hereditaria es una alteración caracterizada por episodios de dolor intenso y pérdida de masa muscular (amiotrofia) en uno o ambos hombros y brazos. El dolor neurálgico se percibe a lo largo de uno o más nervios y con frecuencia no tiene una causa física obvia. Los nervios implicados en la amiotrofia neurálgica hereditaria son los que se agrupan en el plexo braquial, que controlan el movimiento y la sensibilidad en los hombros y los brazos. Las personas con amiotrofia neurálgica hereditaria generalmente comienzan a sufrir los episodios a los veinte años,     pero en algunos casos comienzan a la edad de un año. Los episodios pueden ser espontáneos o provocados por el estrés, el ejercicio extenuante, el parto, la cirugía, la exposición al frío, las infecciones, las vacunas o las alteraciones emocionales. Aunque los episodios tienden a disminuir con la edad, los afectados suelen quedar con problemas residuales, como dolor crónico y deterioro del movimiento, que se han acumulado con el tiempo.

Un episodio típico comienza con dolor intenso en uno, o ambos lados, del organismo, con más frecuencia en el lado derecho. El dolor puede ser difícil de controlar con medicamentos y por lo general dura alrededor de un mes. A lo largo de un período de tiempo que puede ser de unas horas hasta un par de semanas, los músculos de la zona afectada comienzan a debilitarse y atrofiarse, y el movimiento se hace difícil. La atrofia muscular puede provocar cambios en la postura de los hombros, la espalda y el brazo. En particular, la debilidad en los músculos de los hombros tiende a hacer que los omóplatos sobresalgan en la espalda, un signo conocido como separación escapular. Otras características adicionales de la amitrofia neurálgica hereditaria pueden incluir hipoestesia y parestesias.

En algunas familias afectadas, las personas con amiotrofia neurálgica hereditaria también tienen características físicas inusuales, como estatura baja, mayor número de pliegues cutáneos en el cuello y en los brazos, paladar hendido, úvula bífida y sindactilia parcial. También pueden tener rasgos faciales característicos, incluyendo hipotelorismo ocular, fisuras palpebrales cortas con pliegue del epicanto, un puente nasal largo, una boca estrecha y asimetría facial.

Este proceso se ha relacionado con mutaciones en el gen SEPT9, situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q25). Este gen codifica una proteína llamada septina-9, que forma parte de un grupo de proteínas llamadas septinas. Las septinas están implicadas en el proceso de la citocinesis (etapa de la división celular). La septina-9 también parece actuar como un supresor de tumores, es decir, regula el crecimiento celular y evita que las células se dividan demasiado rápido o de forma incontrolada. El gen SEPT9 parece estar activo en las células de todo el organismo. Pueden codificarse unas 15 isoformas de la proteína septina-9 por este gen. Algunos tipos de células producen ciertas isoformas, mientras que otros tipos de células producen otras isoformas. Sin embargo, la distribución específica de estas isoformas en los tejidos del organismo no se conoce bien. Las isoformas de septina-9 interactúan con otras proteínas del grupo de las septinas para realizar algunas de sus funciones.

 

Se han identificado varias mutaciones genéticas SEPT9 en individuos con amiotrofia neurálgica hereditaria. La mutación más común consiste en la sustitución del aminoácido arginina por el aminoácido triptófano en la posición 88 en la secuencia de la proteína septina-9 (Arg88Trp o R88W). Esta mutación se ha identificado en varias familias no relacionadas de diferentes partes del mundo. La duplicación del material genético en el gen SEPT9 también ha sido identificada en los individuos afectados. Los cambios en este gen, pueden alterar la secuencia de aminoácidos en ciertas isoformas de septina-9, de manera que interfieren con su función. Estas mutaciones también pueden cambiar la distribución de las isoformas de septina-9 y sus interacciones con otras septinas en algunos de los tejidos del organismo. Este cambio en el funcionamiento de las proteínas del grupo de las septinas, parece afectar en particular a la red nerviosa que controla el movimiento y la sensibilidad en los hombros y los brazos (plexo braquial), pero la razón de ello se desconoce. Debido a que muchos de los factores desencadenantes de los episodios de la amiotrofia neurálgica hereditaria también afectan el sistema inmune, se cree que puede intervenir una reacción autoinmunitaria. Sin embargo, la relación entre las mutaciones de SEPT9 y la función inmune no está clara. Los fenómenos autoinmunitarios en los nervios del plexo braquial podrían ser los responsables de los signos y síntomas de la amiotrofia neurálgica hereditaria.

 

Las alteraciones en la expresión del gen SEPT9 también están asociados con ciertos tipos de cáncer. Así, el incremento de la producción de algunas isoformas de la proteína septina-9, se ha asociado con cánceres de mama y de próstata. Esta expresión de genes alterados SEPT9, también se ha encontrado en muchos otros tipos de cáncer, incluyendo tumores de ovario, páncreas, pulmón, riñón, hígado, tiroides y de esófago.

 

Esta enfermedad se hereda con un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la alteración.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con amiotrofia neurálgica hereditaria, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen SEPT9, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).