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Acidosis tubular renal distal asociada a SLC4A1, Síndrome de …,  (SLC4A1-Associated distal renal tubular acidosis Syndrome) - Gen SLC4A1

 

La acidosis tubular renal distal asociada a SLC4A1, es una alteración renal que incluye en ocasiones anomalías de las células sanguíneas. En las personas con acidosis tubular renal distal asociada a SLC4A1, los riñones no pueden eliminar adecuadamente los metabolitos ácidos del organismo, y se acidifica el pH sanguíneo, provocando un desequilibrio químico denominado acidosis metabólica. La incapacidad para eliminar los metabolitos ácidos del organismo provoca con frecuencia un crecimiento lento, así como raquitismo en los niños y osteomalacia en los adultos. Esta alteración ósea se caracteriza por dolor óseo, piernas arqueadas y dificultad para caminar. Además, la mayoría de los niños y adultos con acidosis tubular renal distal asociada a SLC4A1 tienen hipercalciuria, nefrocalcinosis y nefrolitiasis. En algunos casos, estas anomalías renales dan lugar a hipopotasemia. En casos raros, estas anomalías renales pueden dar lugar a una insuficiencia renal, potencialmente mortal.

 

El cuadro clínico-patogénico descrito, corresponde a la acidosis tubular renal distal completa, que por lo general se manifiesta en la infancia. Algunas personas no desarrollan acidosis metabólica a pesar de que sus riñones tengan problemas para eliminar los metabolitos ácidos, lo que corresponde a una acidosis tubular renal distal incompleta, que también pueden tener algunas de las características de la forma completa, como los problemas óseos y la nefrolitiasis. Con frecuencia las personas que tienen inicialmente la forma incompleta desarrollan más adelante en la vida, la forma completa. Algunas personas con acidosis tubular renal distal asociada a SLC4A1, también tienen anomalías en las células sanguíneas que pueden variar en la gravedad de los síntomas, y a veces padecen una anemia hemolítica, con los signos propios de ella: palidez de piel, cansancio, disnea y esplenomegalia.

 

Se han descrito dos formas de acidosis tubular renal distal asociada a SLC4A1 que se distinguen por su patrón de herencia. La forma autosómica dominante es más común y suele ser menos grave que la forma autosómica recesiva. La forma autosómica dominante puede estar asociada con acidosis tubular renal distal completa o incompleta, y rara vez se asocia con anomalías de las células sanguíneas. La forma autosómica recesiva siempre está asociada con acidosis tubular renal distal completa y se asocia con mayor frecuencia a anomalías de las células sanguíneas, aunque no todas las personas con esta forma presentan células sanguíneas anormales.

 

Este proceso se ha relacionado con mutaciones en el gen SLC4A1, localizado en el brazo corto del cromosoma 17 (17q21.31). Este gen codifica la proteína AE1 (Intercambiador de aniones 1), que transporta aniones a través de las membranas celulares con la finalidad de mantener el pH correcto en el organismo. Existen dos versiones de la proteína AE1 que difieren en su tamaño. La versión más corta se encuentra en las células renales especializadas, llamadas células alfa, que se encuentran en los túbulos renales. Los túbulos renales reabsorben sustancias que son necesarias, y eliminan con la orina los metabolitos que no sean necesarios. En concreto, las células alfa, gracias a este sistema intercambiador, eliminan productos ácidos en la orina para ser eliminados del organismo. La versión más larga de la proteína AE1 se encuentra en los eritrocitos sanguíneos, donde se une a otras proteínas que componen el citoesqueleto de los eritrocitos sanguíneos, ayudando a mantener su estructura, gracias a su interacción con otra proteína llamada glicoforina A, que colabora para que la proteína AE1 alcance su ubicación correcta.

 

Se han identificado al menos 18 mutaciones del gen SLC4A1 en las personas con acidosis tubular renal distal. Estos cambios genéticos dan lugar a la codificación de proteínas AE1 alteradas que no pueden ubicarse correctamente en la membrana celular, donde debe realizar el intercambio de los iones de cloruro, cargados negativamente, por los iones de bicarbonato, también cargados negativamente, actuando como un intercambiador de un cloruro por un bicarbonato (intercambiador Cl-/HCO3-). Gracias a este intercambio, se mantienen los niveles correctos de acidez orgánica (pH). Por consiguiente, las mutaciones en el gen SLC4A1 interrumpen el intercambio de bicarbonato, y como consecuencia, el ácido no pueden ser liberado en la orina y se acumula en la sangre, lo que lleva a la acidosis metabólica. La incapacidad para eliminar el ácido del organismo también provoca las otras características de la acidosis tubular renal distal, incluyendo nefrocalcinosis y nefrolitiasis. Se cree que con la ayuda de la glicoforina A, la proteína AE1 alterada puede alcanzar con frecuencia la membrana de los eritrocitos sanguíneos, lo que explica por qué la mayoría de las personas con acidosis tubular renal distal asociada a SLC4A1 no presentan anomalías en las células sanguíneas.

 

La acidosis tubular renal distal asociada a SLC4A1 puede tener diferentes patrones de herencia. Por lo general se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen SLC4A1 alterada en cada célula es suficiente para que la enfermedad se exprese. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Con menos frecuencia, la acidosis tubular renal distal asociada a SLC4A1 tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de acidosis tubular renal distal asociada a SLC4A1, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen SLC4A1, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).