Hemofilias A y B (Deficiencias de factor VIII y IX –Enfermedad de Christmas-) (Hemophilia A and B) - Genes F8 y F9

La hemofilia es una alteración hemorrágica que ralentiza el proceso de coagulación sanguínea. Las personas afectadas presentan hemorragias o exudación prolongada después de una lesión, cirugía o extracción dental. En los casos graves, la hemorragia se produce después de un traumatismo menor o incluso en ausencia de la lesión (hemorragias espontáneas). Las complicaciones graves pueden ser debidas a una hemorragia en las articulaciones, los músculos, el cerebro u otros órganos internos. Las formas más leves de la hemofilia no implican necesariamente una hemorragia espontánea, y la alteración puede no manifestarse hasta que se produce una hemorragia después de una cirugía o una lesión grave.

Los tipos principales de esta enfermedad son la hemofilia A, también conocida como hemofilia clásica o deficiencia de factor VIII, y la hemofilia B, también conocida como enfermedad de Christmas o deficiencia del factor IX. Aunque los dos tipos tienen signos y síntomas muy similares, son debidos a mutaciones en diferentes genes. Las personas con una forma poco frecuente de la hemofilia B, conocida como la hemofilia B Leyden, presentan episodios de hemorragia durante la niñez, pero tienen pocos problemas hemorrágicos después de la pubertad.

La hemofilia es debida a mutaciones en los genes F8 y F9. Los cambios en el gen F8 son responsables de la hemofilia A, mientras que las mutaciones en el gen F9 dan lugar a la hemofilia B. El sistema de coagulación mantiene la integridad vascular mediante un equilibrio entre la formación de coágulos y su inhibición. Las proteasas y los cofactores proteicos que generan la cascada de la coagulación están presentes en forma de precursores inactivos. Tras  una lesión, puede producirse su activación para formar el coágulo de fibrina, para lo que se requiere la activación o la amplificación exponencial de la cascada de proteasas que requiere, entre otros, a los factores VIII y IX. Estos factores activan al factor X de la coagulación, y el factor X activo, a su vez, activa más factores VIII y IX. El factor VIII actúa como un cofactor y el factor IX como una proteasa. La deficiencia o la disfunción de cualquiera de los dos factores es causa de hemofilia.

El gen F8, localizado en el brazo largo del cromosoma X (Xq28), codifica al factor de coagulación VIII. Se trata de un gen bastante grande, compuesto por una secuencia codificante de 26 exones y aproximadamente 186.000 pares de bases (186 Kb). Se han identificado más de 1.300 mutaciones en este gen responsables de la hemofilia A. Estas alteraciones genéticas pueden ser mutaciones puntuales, inserciones y deleciones. La mutación más frecuente en personas con hemofilia A grave es una inversión que deleciona el extremo carboxilo terminal del factor VIII. La inversión se produce como consecuencia de una recombinación intracromosómica entre secuencias localizadas en el intrón 22 del gen F8 y secuencias homólogas telómericas al F8. Como consecuencia de ésta y otras anomalías en el gen F8 la actividad enzimática del factor VIII de coagulación se ve afectada de forma directamente proporcional a la gravedad clínica de la enfermedad. De esta forma, en los casos de hemofilia A  leve o moderada la causa genética más probable es una mutación puntual de un nucleótido que provoca la sustitución de un aminoácido por otro y que puede traducirse en una disminución –generalmente parcial- de su secreción y, por tanto, de su función coagulante.

El gen F9, localizado en el brazo largo del cromosoma X (Xq27.1-q27.2), codifica el factor IX de la coagulación. Se han identificado más de 900 alteraciones en este gen que dan lugar a la hemofilia B. Las mutaciones más frecuentes cambian pares de bases en el gen. Un pequeño porcentaje de mutaciones eliminan o insertan múltiples pares de bases o reorganizan segmentos de ADN dentro del gen. Las mutaciones en el gen F9 dan lugar a la codificación de  una versión anormal del factor IX de la coagulación o reducen la cantidad codificada de esta proteína. La proteína alterada o ausente no puede participar de manera efectiva en el proceso de la coagulación sanguínea. Como consecuencia, no pueden formarse los coágulos sanguíneos adecuadamente en respuesta a la lesión. Las mutaciones que reducen, pero no eliminan la actividad de la proteína por lo general causan la hemofilia leve o moderada. Varias mutaciones cerca del comienzo de la secuencia del gen F9 causan una forma inusual de la hemofilia conocida como hemofilia B Leyden. Las personas con estas mutaciones nacen con cantidades muy bajas de factor de coagulación IX funcional, pero los cambios hormonales hacen que las concentraciones de esta proteína aumenten gradualmente durante la pubertad. Como consecuencia, los adultos con hemofilia B Leyden rara vez presentan hemorragia.

La hemofilia A y la hemofilia B se heredan con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, que tienen un solo cromosoma X, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, la mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para expresar la alteración. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, es muy poco frecuente que las mujeres presenten hemofilia. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. En la herencia recesiva ligada a X, una mujer con una copia alterada del gen en cada célula se denomina portadora. Las mujeres portadoras tienen aproximadamente la mitad de la cantidad habitual de factor de coagulación VIII o factor IX de coagulación, que es generalmente suficiente para la coagulación normal de la sangre. Sin embargo, aproximadamente el 10% de las mujeres portadoras tienen menos de la mitad de la cantidad normal de uno de estos factores de coagulación; estas personas están en riesgo de hemorragia anormal, sobre todo después de una lesión, cirugía o la extracción dental.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  a hemofilia, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes F8 y F9, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre). En caso de diagnóstico prenatal, líquido amniótico.