Muenke, Síndrome de…; Craneosinostosis coronal no sindrómica (Muenke syndrome; Muenke nonsyndromic coronal craniosynostosis) - Gen FGFR3 

El síndrome de Muenke, también conocido como craneosinostosis coronal no sindrómica y craneosinostosis coronal de Muenke, se caracteriza por un amplio espectro de manifestaciones clínicas, con fenotipos diversos que varían desde la ausencia de síntomas en los casos de craneosinostosis “aislada” a la superposición de síntomas con otros síndromes de craneosinostosis, como los síndromes de Crouzon, Saethre-Chotzen y el de Pfeiffer.

En todo caso, la presentación clásica de esta patología incluye craneosinostosis coronal uni- o bilateral, macrocefalia, mayor tamaño de los dedos de los pies, así como de las fusiones del carpo y el tarso, pérdida de audición y retraso en el desarrollo. También son relevantes la exoftalmia y la hipoplasia mediofacial, aunque las anomalías cefalofaciales no siempre están presentes. En general, esta entidad afecta de forma más intensa y en mayor medida a las mujeres.

Este proceso es debido a una mutación en el gen FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3), situado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3). Este gen, codifica una proteína denominada receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3. Esta proteína es parte de una familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos que comparten estructuras y funciones similares. Estas proteínas desempeñan un papel en varios procesos celulares importantes, incluyendo la regulación del crecimiento y la división celular, la determinación del tipo de célula, la formación de los vasos sanguíneos, la cicatrización de heridas y el desarrollo del embrión. La proteína FGFR3 atraviesa la membrana celular, de modo que un extremo de la proteína permanece en el interior de la célula y el otro extremo permanece en la superficie externa. Este posicionamiento de la proteína le permite interactuar con factores específicos de crecimiento en el exterior de la célula y recibir señales que controlan el crecimiento y el desarrollo. Cuando estos factores de crecimiento se unen a la proteína FGFR3, la proteína desencadena una cascada de reacciones químicas en el interior de la célula que la instruyen para llevar a cabo ciertos cambios, como la maduración para asumir funciones especializadas. Varias isoformas de la proteína FGFR3 se codifican a partir del gen FGFR3. Las diferentes isoformas se encuentran en diversos tejidos del organismo e interactúan con una variedad de factores de crecimiento. Muchas isoformas se encuentran en las células que forman los huesos. Se cree que en células óseas, la proteína FGFR3 regula el crecimiento óseo mediante la osificación, particularmente en los huesos largos. Una isoforma particular de la proteína FGFR3 se encuentra específicamente en las células epiteliales, incluyendo las células que forman la epidermis.

La mutación responsable del síndrome de Muenke se encuentra localizada en el exón 7 del gen. Consiste en la sustitución de la prolina original por una arginina debido a un cambio nucleotídico en el triplete que la codifica, situado en la posición 250 de la proteína (P250R). Esta mutación se encuentra en la región del gen que codifica el dominio extracelular de la proteína FGFR3 y se corresponde exactamente con la misma mutación en el mismo residuo de los genes FGFR1 (P252R) y FGFR2 (P253R), que causan otros síndromes de craneosinostosis, concretamente el síndrome de Pfeiffer y el síndrome de Apert, respectivamente. Esta mutación da lugar a la codificación de un receptor que es demasiado activo, lo que hace que los huesos del cráneo se fusionen antes de lo normal.

Su modo de herencia es autosómico dominante, aunque hay casos heterocigotos asintomáticos debido seguramente a una penetrancia incompleta y cierta variabilidad en la expresión, lo que seguramente contribuye a su heterogeneidad. Un patrón autosómico dominante, significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la afección.

La heterogeneidad anteriormente mencionada dificulta y, en ocasiones, imposibilita el diagnóstico en ausencia de pruebas moleculares que, además, también resultan esenciales para la predicción del riesgo en el resto de miembros de la familia del afectado y para la identificación de posibles anomalías asociadas.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de la mutación P250R, responsable del síndrome de Muenke, mediante la amplificación completa por PCR del exón 7 del gen FGFR3 y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).