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Pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (Síndrome de Gordon) (Pseudohypoaldosteronism type 2) - Genes WNK1, WNK4, CUL3 o KLHL3

El pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (PHA II), también conocido como síndrome de Gordon o síndrome de hipertensión familiar e hipercalemia, es un proceso caracterizado por problemas en la regulación de las concentraciones de sodio y potasio en el organismo. Las personas con PHA II tienen hipertensión e hiperpotasemia a pesar de tener una función renal normal. Por lo general, la hiperpotasemia se produce en primer lugar, y la hipertensión se desarrolla posteriormente. Los individuos afectados también pueden tener hipercloremia, hipercalciuria y acidosis metabólica en sangre. Las personas con hiperpotasemia, hipercloremia y acidosis metabólica pueden manifestar síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos, cansancio y debilidad muscular.

El PHA II puede producirse como consecuencia de mutaciones en el gen WNK1 (WNK lysine deficient protein kinase 1), WNK4 (WNK lysine deficient protein kinase 4), CUL3 (cullin 3), o KLHL3 (kelch like family member 3). Estos genes desempeñan un papel en la regulación de la presión arterial.

El gen WNK1, situado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13.3), codifica múltiples isoformas de la proteína WNK1. Las distintas isoformas WNK1 son importantes en varias funciones en el organismo, incluyendo la regulación de la presión arterial y la sensación de dolor. El gen WNK4, situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.2,), codifica una quinasa que, al igual que la quinasa WNK1 desempeña un papel en la regulación de la presión arterial. La quinasa WNK1 es un regulador de la presión sanguínea que controla el transporte de sodio y cloro, mientras que la quinasa WNK4 se encuentra especialmente presente en el riñón, regulando el equilibrio entre la reabsorción de NaCl y la secreción de potasio mediante la inhibición de la actividad de NCC (thiazide-sensitive NaCl Cotransporter).

Se han identificado al menos dos mutaciones en el gen WNK1 y ocho mutaciones en el gen WNK4 en las personas con pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (PHA II). Las mutaciones en el gen WNK1 aumentan la actividad del gen y dan lugar a un exceso de proteína WNK1. El exceso de proteína aumenta anormalmente la reabsorción de sodio y bloquea la secreción de potasio. Estos efectos provocan un aumento de las concentraciones de sodio y potasio en el organismo, dando lugar a hipertensión e hiperpotasemia, debido al incremento de la actividad de NCC. Aunque se desconoce el mecanismo exacto, también se sospecha que WNK1 se encuentra involucrada en la activación del canal epitelial de sodio (ENaC), implicado en la absorción de sodio y la excreción de potasio, contribuyendo también de esta forma a la hipertensión y a la hiperpotasemia. Por tanto, los síntomas principales de los individuos con PHA II con mutaciones en el gen WNK1 son consecuencia del incremento de la actividad tanto de ENaC como de NCC. En cuanto a las mutaciones en el gen WNK4, éstas dan lugar a una proteína anormal que no inhibe los canales de sodio, pero inhibe los canales de potasio con más fuerza. Estas mutaciones provocan un aumento en la reabsorción de sodio y la disminución de la secreción de potasio, lo que resulta en la hipertensión y la hiperpotasemia.

Los signos de hipercalciuria también han sido encontrados en pacientes con mutaciones en el gen WNK4, por lo que el incremento de actividad del NCC también puede estar asociado a la eliminación exagerada de calcio, ya que estos pacientes responden seis veces más al tratamiento con tiazida que los pacientes con hipercalciuria sin PHA II. No obstante, no se ha encontrado ningún paciente con PHA II provocado por alteraciones en el gen WNK1 con hipercalciuria, lo que indica que en los pacientes con mutaciones en el gen WNK1 es más relevante el incremento de actividad de ENaC que el de NCC.

Las proteínas codificadas a partir del gen CUL3, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q36.2) y KLHL3, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q31), ayudan a regular la cantidad de proteína WNK1 y WNK4 disponible. Cullina-3 y KLHL3 son dos unidades del complejo ubiquitina ligasa E3, que etiqueta ciertas otras proteínas con moléculas ubiquitina. Esta molécula actúa como una señal para el etiquetado de proteínas que son degradadas cuando ya no se necesitan. La ubiquitina actúa como una señal para los proteosomas, que se unen a las proteínas etiquetadas y las degrada. El sistema de la ubiquitina-proteosoma actúa como sistema de control de calidad de la célula mediante la eliminación de daños, anomalías, y el exceso de proteínas. Este sistema también regula la concentración de las proteínas implicadas en varias actividades celulares críticas, tales como el momento de la división celular y el crecimiento. Las ubiquitina ligasas E3 que contienen Cullina-3 y KLHL3 son capaces de etiquetar las proteínas WNK1 y WNK4 con ubiquitina. Estas proteínas están implicadas en el control de la presión sanguínea en el organismo. Mediante la regulación de la cantidad de WNK1 y WNK4 disponible, cullina-3 y KLHL3 desempeñan un papel en el control de la presión arterial.

Se han identificado al menos 17 mutaciones en el gen CUL3 y 36 mutaciones en el gen KLHL3 en las personas con pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (PHA II). Las mutaciones en los genes CUL3 o KLHL3 alteran las proteínas cullina-3 y KLHL3, respectivamente, deteriorando su capacidad para insertarse en el complejo ubiquitina ligasa E3 o WNK4. Como consecuencia, el complejo no es capaz de etiquetar WNK4 con ubiquitina, y la degradación de la proteína se ve afectada. El efecto de estas mutaciones en la proteína WNK1 no está claro. Un exceso de WNK4 probablemente altera la regulación de las concentraciones de sodio y de potasio, dando lugar a hipertensión e hiperpotasemia.

El pseudohipoaldosteronismo tipo 2 se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos debidos a ?? mutaciones en el gen WNK1, WNK4, o KLHL3, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Mientras que algunos casos debidos a mutaciones genéticas CUL3 se pueden heredar de un progenitor afectado, muchos son consecuencia de nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Algunos casos debidos a  mutaciones en el gen KLHL3 se heredan con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (PHA II), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes WNK1, WNK4, CUL3 o KLHL3, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).