Irinotecan, Toxicidad a ..., (Irinotecan toxicity) - Gen UGT1A1

El irinotecan, también conocido como CPT-11, es un análogo de la camptotecina empleado habitualmente en el tratamiento de metástasis de cáncer de colon y recto, solo o en combinación con 5-fluorouracilo –véase Toxicidad a Fluorouracilo – gen DPYD- y ácido fólico. También se utiliza como tratamiento de cáncer de mama y en adenocarcinomas gástricos. Su modo de acción consiste en la inhibición específica de la ADN topoisomerasa I (TOP I) por parte de su metabolito citotóxico principal, SN-38, bloqueando la replicación del ADN.

SN-38 es inactivado principalmente en el hígado por la enzima bilirrubina UDP-glucuronasiltransferasa 1A1 (bilirrubina-UGT1). Esta enzima se codifica a partir del gen UGT1A1, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q37), por lo que algunas alteraciones genéticas en su secuencia podrían generar la inactivación parcial o completa de la enzima bilirrubina-UGT1, dando lugar a las patologías hereditarias, de herencia autosómica recesiva, conocidas como síndrome de Crigler-Najjar y síndrome de Gilbert –véase Crigler-Najjar, Síndrome de…, Gilbert, Síndrome de… - Gen UGT1A1-.

El más leve y habitual síndrome de Gilbert está caracterizado por una hiperbilirrubinemia leve, provocada por  mutaciones que dan lugar a una reducción de los niveles de expresión del gen. Generalmente son inserciones en el promotor (“TATA-box”) del gen UGT1A1. La “TATA-box” consta de seis repeticiones del par de bases TA. Los individuos con síndrome de Gilbert presentan en homocigosis siete repeticiones TA y, en algunos casos más minoritarios y/o personas procedentes de África, se han descrito cinco u ocho pares de repeticiones TA. En alguna ocasión también se ha localizado alguna mutación puntual, como la Gly71Arg o G71R, causante de una reducción moderada de la actividad de bilirrubina-UGT1, dando lugar a hiperbilirrubinemia leve.

En caso de tratamiento con irinotecan, los individuos con estas alteraciones pueden presentar toxicidad elevada y un incremento de las reacciones adversas que frecuentemente consisten en gastroenteritis graves, leucopenia/neutropenia, náuseas, vómitos, síndrome colinérgico y alopecia. No obstante, parece que estas mutaciones basadas en inserciones en el promotor explican sólo parte de las reacciones tóxicas, por lo que podrían existir otras alteraciones nucleotídicas en el resto de la región codificante del gen UGT1A1 que afecten a la toxicidad de irinotecan.

La identificación de mutaciones en el gen UGT1A1 facilita la identificación de pacientes susceptibles de presentar efectos de toxicidad frente a irinotecan y permite la búsqueda de tratamientos alternativos antes, incluso, del inicio del tratamiento, si el estudio de las mutaciones se ha realizado de forma previa, tal y como sería recomendable.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones en el gen UGT1A1, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).