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Telangiectasia hemorrágica hereditaria tipos 1, 2 y 3 y poliposis juvenil (JPHT)(Hereditary hemorrhagic telangiectasia and Juvenil Polyposis Hereditary Telangiectasia –JPHT-) - Genes ENG, ACVRL1, GDF2 y SMAD4 

La telangiectasia hemorrágica hereditaria es una alteración que da lugar al desarrollo de múltiples anomalías en los vasos sanguíneos. Los síntomas incluyen compresión o irritación de los tejidos adyacentes y hemorragia. Las hemorragias nasales son muy frecuentes en las personas con esta alteración, y los problemas más graves pueden surgir de hemorragias cerebrales, hepáticas, pulmonares o en otros órganos.

La telangiectasia hemorrágica hereditaria incluye los tipos 1, 2, 3, y la poliposis juvenil / síndrome de telangiectasia hemorrágica hereditaria (JPHT: Juvenil Polyposis Hereditary Telangiectasia). Los diferentes tipos se distinguen principalmente por su causa genética, pero con algunas diferencias en los patrones de signos y síntomas. Las personas con el tipo 1 tienden a desarrollar síntomas antes que aquellos con el tipo 2, y tienen más probabilidades de tener malformaciones de los vasos sanguíneos pulmonares y cerebrales.  Los tipos 2 y 3 pueden estar asociados con un mayor riesgo de afectación hepática. Las mujeres son más propensas que los varones a desarrollar malformaciones de los vasos sanguíneos pulmonares con el tipo 1, y también están en mayor riesgo de afectación hepática con el tipo 1 y el tipo 2. Las personas con cualquier tipo de telangiectasia hemorrágica hereditaria, sin embargo, pueden tener cualquiera de estos problemas. Por su parte, los individuos con poliposis juvenil / síndrome de telangiectasia hemorrágica hereditaria padecen  malformaciones arteriovenosas y una tendencia a desarrollar pólipos en el tracto gastrointestinal. Los tipos de telangiectasia hemorrágica hereditaria 1, 2 y 3 no parecen aumentar la probabilidad de este tipo de pólipos.

La telangiectasia hemorrágica hereditaria puede ser debida a mutaciones en los genes ACVRL1 (activin A receptor like type 1), ENG (endoglin), GDF2 (growth differentiation factor 2) y SMAD4 (SMAD family member 4). Estos genes codifican las proteínas que se encuentran en el revestimiento de los vasos sanguíneos, e interactúan con factores de crecimiento que controlan el desarrollo de los vasos sanguíneos. Las mutaciones en otros genes, algunos de los cuales no han sido identificados, representan otras formas de telangiectasia hemorrágica hereditaria.

La telangiectasia hemorrágica hereditaria tipo 1, es debida a mutaciones en el gen ENG (endoglin), ubicado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34.11), que codifica la proteína  endoglina. Esta proteína se encuentra en la superficie de las células, especialmente en el revestimiento de las arterias en desarrollo, y forma un complejo con factores de crecimiento y otras proteínas implicadas en el desarrollo de los vasos sanguíneos. En particular, este complejo está involucrado en la diferenciación de los nuevos vasos sanguíneos en arterias o en venas. Se han identificado al menos 386 mutaciones en el gen ENG de las cuales: mutaciones sin sentido (127), mutaciones de corte y unión -splicing- (58), mutaciones reguladoras (3), deleciones pequeñas (99), inserciones pequeñas (49), pequeños índeles (7), deleciones mayores (33), inserciones / duplicaciones mayores (7) y reagrupamientos complejos (1). Muchas de las mutaciones sustituyen un aminoácido por otro aminoácido en la proteína endoglina, alterando la función de la proteína. Otras mutaciones inhiben la síntesis de endoglina o dan lugar a una proteína pequeña anormal, que no es funcional. La deficiencia de endoglina funcional parece interferir con el desarrollo de los límites entre las arterias y las venas.

La telangiectasia hemorrágica hereditaria tipo 2, está causada por mutaciones en el gen ACVRL1 (activin A receptor like type 1), ubicado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13.13), que codifica la proteína  receptora de activina de tipo quinasa-1. Esta proteína se encuentra en la superficie de las células, especialmente en el revestimiento de las arterias en desarrollo. Se han identificado al menos 336 mutaciones en el gen ACVRL1 de las cuales: mutaciones sin sentido (203), mutaciones de corte y unión -splicing- (21), deleciones pequeñas (64), inserciones pequeñas (29), pequeños índeles (6), deleciones mayores (12) y reagrupamientos complejos (1). Muchas de estas mutaciones consisten en cambios aminoacídicos que alteran la función de la proteína. Otras mutaciones inhiben la síntesis de proteína o dan lugar a una proteína anormalmente pequeña, que no es funcional. La deficiencia de proteína funcional parece interferir con el desarrollo de los límites entre las arterias y las venas. Se ha descubierto un polimorfismo en el gen ACVRL1 (IVS3-35 A> G) en aquellas personas que desarrollan malformaciones arteriovenosas cerebrales, pero que no tienen otros signos o síntomas característicos de la alteración.

Las mutaciones en el gen GDF2 (growth differentiation factor 2), situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q11.22) también se han asociado con el desarrollo de telangiectasia hemorrágica hereditaria. Este gen, codifica un miembro de la familia de proteínas morfogenéticas óseas (BMP) y la superfamilia de TGF-beta. Este grupo de proteínas se caracteriza por un sitio de procesamiento proteolítico polibásico que se escinde para producir una proteína madura que contiene siete residuos de cisteína conservados. Los miembros de esta familia son reguladores de crecimiento y diferenciación celular en ambos tejidos embrionarios y adultos. Los estudios en roedores sugieren que esta proteína juega un papel en el hígado adulto y en la diferenciación de las neuronas colinérgicas del sistema nervioso central.

La poliposis juvenil / síndrome de telangiectasia hemorrágica hereditaria (JPHT), es debida a mutaciones en el gen SMAD4 (SMAD family member 4), ubicado en el brazo largo del cromosoma 18 (18q21.1), que codifica una proteína implicada en la transmisión de señales químicas de la superficie celular al núcleo. Esta vía de señalización, llamada la vía de factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), permite que el entorno externo de la célula pueda afectar la manera en que la célula produce otras proteínas. El proceso de señalización se inicia cuando TGF-β activa un grupo de proteínas relacionadas llamadas Smad. Estas proteínas se unen a áreas específicas de ADN donde se controla la actividad de determinados genes y regula el crecimiento y proliferación. Mediante el control de la actividad del gen SMAD4 y la regulación de la proliferación celular, la proteína sirve tanto como un factor de transcripción, como un supresor tumoral. Los factores de transcripción ayudan a controlar la actividad de los genes en particular, y los supresores tumorales evitan que las células crezcan y se dividan demasiado rápido o de forma incontrolada. Se han descrito al menos 99 mutaciones en el gen SMAD4 de las cuales: mutaciones sin sentido (43 ), mutaciones de corte y unión -splicing- (6), deleciones pequeñas (25), inserciones pequeñas (12), pequeños índeles (3), deleciones mayores (9), duplicaciones / inserciones mayores (1) y reagrupamientos complejos (1). Las mutaciones en este gen, asociadas al desarrollo de poliposis juvenil / síndrome de telangiectasia hemorrágica hereditaria afectan a la ruta de señalización de TGF-β. La interrupción de esta vía puede interferir tanto con la función supresora tumoral de la proteína SMAD4, como con el desarrollo adecuado de los límites entre las venas y las arterias.

La telangiectasia hemorrágica hereditaria se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar el proceso. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con telangiectasia hemorrágica hereditaria, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ACVRL1, ENG, GDF2 y SMAD4, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).