Somatotropinoma (Somatotropinoma) - Genes GNAS1 y AIP
Los somatotropinomas son adenomas hipofisarios secretores de hormona del crecimiento (GH: Grow Hormone). Este proceso da lugar al cuadro clínico de acromegalia o gigantismo, según el momento del desarrollo en que haga su aparición. La acromegalia se caracteriza por rasgos faciales toscos, mandíbula protuberante y extremidades agrandadas.
La mayoría de ellos son esporádicos, aunque algunos pueden producirse como componente asociado de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 –véase Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1 - gen MEN1-, del complejo de Carney –véase Complejo de Carney – gen PRKAR1A-, del adenoma pituitario familiar aislado (FIPA) o como somatotropinoma familiar aislado (FIS).
Se han encontrado mutaciones somáticas activantes en el gen GNAS1 en el 27-53% de los adenomas hipofisarios secretores de GH. El gen GNAS1 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.3) y codifica para la subunidad Gsα de la proteína de señalización Gs. Las proteínas G son transductores que median la unión del receptor extracelular de ligandos a los sistemas mensajeros intracelulares. Así pues, la actividad de la adenilato-ciclasa (liasa que cataliza la conversión de ATP a AMPc) está bajo control de la estimulación de Gs y de la inhibición de Gi. De esta manera, las mutaciones activantes en las subunidades α de las proteínas Gs producen la activación independiente del sistema adenilato-ciclasa, conviertiéndose en oncoproteínas. Las mutaciones activantes en el gen GNAS1 ocurren en los exones 8 y 9. Las más frecuentes son mutaciones sin sentido que provocan la sustitución de una arginina por una cisteína o una histidina en el codón 201 del exón 8 (R201C ó R201H), o la que genera la sustitución de una glutamina por una arginina o una leucina en el codón 227 del exón 9 (Q227R ó Q227L).
Además del gen GNAS1, se han identificado mutaciones en el gen AIP que dan lugar al desarrollo de somatotropinomas en las personas con adenoma pituitario familiar aislado (FIPA), una enfermedad hereditaria caracterizada por el desarrollo de tumores cancerosos en la glándula pituitaria. El gen AIP, situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13.3), codifica la proteína de interacción del receptor de aril-carbohidratos (AIP). Aunque la función de AIP no está clara, se sabe que interactúa con otras numerosas proteínas, incluyendo el receptor de aril-carbohidratos. A través de estas interacciones, AIP probablemente ayuda a regular ciertos procesos celulares, tales como el crecimiento y la división celular, la diferenciación y la supervivencia celular. Además, se cree que esta proteína actúa como un supresor de tumores. Aunque no está claro cómo las mutaciones en el gen AIP están involucradas en el desarrollo de tumores, se cree que las alteraciones genéticas interrumpen la interacción entre AIP y una o más proteínas. La capacidad de AIP para controlar la proliferación celular se puede reducir, permitiendo que las células de la pituitaria crezcan y se dividan sin control y formen un tumor.
Los análisis de expresión llevados a cabo para determinar el tipo de herencia de los somatotropinomas determinaron su patrón autosómico dominante con penetrancia incompleta. El inicio temprano de la enfermedad y el comportamiento moderadamente agresivo de los tumores de la hipófisis, que conducen a hipopituitarismo e infertilidad, podría explicar el hecho de gran parte de los individuos afectados no pueden transmitir la enfermedad a su descendencia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el desarrollo de somatotropinomas, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes GNAS1 y AIP, respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por los exones 8 y 9 del gen GNAS1, con la posible reducción de tiempo y coste que conlleva en la mayoría de los casos. En caso negativo, se ofrece la posibilidad de completar el estudio mediante la amplificación y secuenciación del resto de exones del gen GNAS1 y el gen AIP.
Muestras recomendadas: tejido procedente de biopsia tumoral.