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Pseudoxantoma elástico (Pseudoxanthoma elasticum, Groendblad-Strandberg syndrome, PXE) – Gen ABCC6.

El Pseudoxantoma elástico (Pseudoxanthoma elasticum) (PXE) es una enfermedad hereditaria progresiva, caracterizada por lesiones cutáneas, oculares, y vasculares debidas al  acumulo de fibras elásticas anormales mineralizadas en estos tejidos (depósitos de calcio y de otros minerales). Las manifestaciones cutáneas son las más características del PXE y suelen ser los primeros signos físicos del desarrollo de la enfermedad. Estas manifestaciones suelen comenzar en la infancia o adolescencia y progresan lentamente de forma impredecible en los adultos. La acumulación de fibras elásticas calcificadas en la dermis causa las lesiones típicas cutáneas que consisten en pápulas y placas pequeñas amarillentas con pérdida de elasticidad. Las lesiones aparecen inicialmente en el cuello, y zonas de pliegues como la axila, fosa antecubital, inglés y zona periumbilical. Las pápulas van fusionándose en placas mayores haciendo que la piel pierda elasticidad, que da el aspecto de un envejecimiento prematuro. En esta etapa el diagnóstico de PXE se puede confirmar histológicamente evidenciando en las lesiones cutáneas, con tinciones especiales, las fibras elásticas calcificadas fragmentadas. En los ojos aparecen estrías retinianas angioides, como consecuencia de la fragmentación y calcificación de la capa rica en elastina de la retina  componente elástico de la (membrana de Bruch). Estas estrías provocan una neovascularización subretiniana y hemorragias, que dan lugar a cicatrices disciformes y pérdida importante de la visión central. Como consecuencia, las personas que la padecen. La calcificación de la lámina interna elástica de las arterias de diámetro medio puede dar lugar a arteriosclerosis precoz, cambios vasculares oclusivos que disminuyen el flujo sanguíneo de brazos y piernas dando lugar a cuadros de claudicación intermitente con el ejercicio, o a infartos de miocardio. También pueden provocar ruptura de vasos sanguíneos, principalmente en el tracto gastrointestinal. En algunos pacientes puede provocar hipertensión arterial.

La afectación se debe a mutaciones en el gen ABCC6 [ATP-Binding Cassette, subfamily C (CFTR/MRP) member 6], situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.1). El gen ABCC6, pertenece a una familia de genes denominados genes ABC (ATP-Binding Cassette), o genes ATP (ATPase Superfamily Tansporters), y posee 31 exones que se extienden a lo largo de 71 kb. Este gen, codifica una proteína (ATP-Binding Cassette, subfamily C, member 6) de 1.503 aminoácidos, conocida actualmente como proteína MRP6 (multidrug resistance-associated protein 6), y también como proteína ABCC6. Esta proteína tiene 17 dominios transmembranbosos, y dos pliegues intracelulares fijadores de nucleótidos (NFBs: Nucleotide Binding Folds), con 3 dominios A, B y C. El dominio C es crítico parta activar el transporte dependiente de ATP a través de la membrana celular. La proteína  transporta algunas sustancias a través de la membrana celular. La proteína MRP6/ABCC6 se encuentra principalmente en el hígado y en los riñones, con pequeñas cantidades en la piel, el estómago, los vasos sanguíneos y los ojos. Algunos estudios sugieren que la proteína MRP6/ABCC6 estimula la liberación de trifosfato de adenosina (ATP) de las células a través de un mecanismo desconocido. Este ATP se descompone rápidamente en adenosina monofosfato (AMP) y pirofosfato. El pirofosfato contribuye al control de la calcificación y la mineralización en el organismo. Otros estudios sugieren que la proteína MRP6/ABCC6 transporta una sustancia que interviene en la degradación de ATP. Se cree que esta sustancia no identificada ayuda a prevenir la mineralización de los tejidos. La proteína se expresa preferentemente en el hígado y riñones, y en menor extensión, si acaso, en los tejidos afectados por el Pseudoxantoma elástico.

Se han descrito al menos 254 mutaciones en el gen ABCC6 en las personas con Pseudoxantoma elástico (PXE). La mutación más frecuente, que representa aproximadamente el 28% de los casos, es una deleción de algunos exones del gen ABCC6 (Ex23_29del). Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (168), mutaciones de corte y unión –splicing- (17), mutaciones reguladoras (1), deleciones pequeñas (31), inserciones pequeñas (8), deleciones mayores (28), y reagrupamientos complejos (1). Las mutaciones en este gen dan lugar a la ausencia, o a la alteración funcional de la proteína MRP6/ABCC6, lo cual provoca la afectación del transporte de sustancias a través de la membrana celular, alterando la actividad normal celular. Aunque se desconoce cómo se produce la calcificación de las fibras elásticas y los hechos característicos del Pseudoxantoma elástico, es probable que esta pérdida pueda afectar a la liberación de ATP o al transporte de una sustancia que normalmente impide la mineralización. Sin MRP6/ABCC6 funcional, el calcio y otros minerales tienden a acumularse en las fibras elásticas de la piel, los ojos, los vasos sanguíneos y otros tejidos afectados por PXE.

La enfermedad tiene una herencia autosómica recesiva, lo que significa que ambas copias (alelos) del gen deben estar alteradas en cada célula para que se manifieste la enfermedad. Los padres de un individuo afectado tienen cada uno, una copia del gen con las mutaciones aunque sin mostrar signos, ni síntomas, de la enfermedad. Existen algunos casos recogidos en la literatura científica sobre casos de esta enfermedad de mutaciones que aparecen en un solo alelo cromosómico, que ha hecho pensar que pueden aparecer manifestaciones de la enfermedad en pacientes heterocigóticos. Sin embargo, estos casos se consideran como de patrón de herencia seudodominante, y que corresponderían a descendientes de un progenitor homocigótico (con enfermedad y con ambos alelos afectados por la mutación) y de un progenitor heterocigótico (sin enfermedad, y con un solo alelo afectado), y en los que el descendiente es heterocigótico (un solo alelo afectado, pero con enfermedad). Ello implica, una situación de herencia autosómica recesiva que simula un patrón de herencia autosómico dominante. Esta situación suele darse con más frecuencia en los caracteres ligados al cromosoma X, pero se ha observado también en caracteres de genes  autosómicos (genes no ligados al cromosoma X). Ello ocurre, cuando se pierde el alelo dominante por deleción o por otra mutación deficiente en el alelo homólogo, haciendo que se pierda el carácter heterocigótico de ese locus, por lo que el individuo se hace homocigótico para ese carácter, expresándose como un fenotipo recesivo.

 

Existen algunas descripciones en la literatura científica que han sugerido que los portadores heterocigóticos pueden tener más riesgo de padecer enfermedad arterial coronaria prematura.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con Pseudoxantoma elástico, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen ABCC6, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).