Pseudohipoaldosteronismo tipo 1, renal y sistémico (Pseudohypoaldosteronism type 1 -PHA1-) - Genes NR3C2, SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G

El pseudohipoaldosteronismo tipo 1 (PHA 1) es un síndrome hereditario poco frecuente de resistencia a los mineralcorticoides que genera secreción de hidrógeno y deficiencia de potasio. Existen dos formas diferentes de PHA 1, provocadas por mecanismos genéticos diferentes que difieren en las características clínicas subyacentes. Cuando las mutaciones tienen lugar en el gen NR3C2, que codifica el receptor mineralcorticoide (MR), la resistencia mineralcorticoide será exclusivamente renal, de herencia autosómica dominante y más leve. Sin embargo, cuando las mutaciones ocurren en los genes SCNN1A, SCNN1B o SCNN1G, que codifican las subunidades α, β y γ del canal epitelial de sodio (ENaC), respectivamente, dan lugar a resistencia a los mineralcorticoides sistémica, de herencia autosómica recesiva y con mayor gravedad.

El pseudohipoaldosteronismo tipo 1 renalPHA 1 renal-, representa la forma más habitual de PHA 1. La sintomatología se manifiesta durante las primeras semanas de vida y se caracteriza por hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis, retrasos en el crecimiento y elevadas concentraciones en plasma de renina y aldosterona. La causa de este tipo de PHA 1, es la inactivación del receptor mineralcorticoide debido a diversas mutaciones en el gen que lo codifica, NR3C2, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q31.1). El receptor de mineralocorticoides regula proteínas especializadas de la membrana celular que controlan el transporte de sodio o de potasio en las células. En respuesta a señales de concentraciones de sodio bajas, tales como la presencia de la hormona aldosterona, el receptor de mineralocorticoides aumenta el número y la actividad de estas proteínas en la membrana celular de ciertas células del riñón. Una de estas proteínas, el canal epitelial de sodio (ENaC), transporta sodio en la célula, mientras que otra proteína transporta simultáneamente sodio y potasio del exterior al interior de la célula. Estas proteínas ayudan a regular el sodio en el organismo a través de la reabsorción y secreción.

Hasta ahora se han descrito más de 50 mutaciones directamente implicadas en el desarrollo de la enfermedad que generan una alteración de la proteína resultante: mutaciones sin sentido, mutaciones que alteran la pauta de lectura, mutaciones en el lugar de empalme, sustituciones y deleciones parciales y totales, etc. Las mutaciones en el gen NR3C2 dan lugar a la codificación de ??una proteína receptor de mineralocorticoide no funcional o con un funcionamiento anormal que no puede regular adecuadamente las proteínas especializadas que transportan sodio y potasio. Como consecuencia, se disminuye la reabsorción de sodio y la secreción de potasio, provocando hiponatremia e hiperpotasemia.

Por su parte, las manifestaciones clínicas del pseudohipoaldosteronismo tipo 1 sistémicoPHA 1 sistémico-, ocurren ya en el período neonatal y se corresponden con deshidratación intensa e hiponatremia debido a las grandes pérdidas de sal a nivel sistémico, que se combinan con acidosis, hiperpotasemia y concentraciones elevadas de renina plasmática y aldosterona. A diferencia del pseudoaldosteronismo renal -PHA 1 renal-, los niños con PHA 1 sistémico presentan con frecuencia afecciones pulmonares como consecuencia de la absorción alterada de líquido dependiente de sodio. Además, el PHA 1 sistémico es una enfermedad que dura toda la vida y los pacientes son, por tanto, propensos a sufrir constantes crisis de pérdida de sal que, combinadas con la deshidratación y la hiperpotasemia grave, ponen en peligro sus vidas.

Esta variante de PHA 1 sistémico, se produce como consecuencia de los diversos tipos de alteraciones genéticas asociadas a los genes SCNN1A, situado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13), SCNN1B, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p12.2-p12.1) y SCNN1G, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p12). Estos genes codifican las subunidades α, β y γ del canal epitelial de sodio (ENaC).  Las mutaciones en los genes SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G, son la mayoría de ellas mutaciones que alteran la pauta de lectura o mutaciones sin sentido. Estas alteraciones genéticas dan lugar a subunidades no funcionales, por lo que se reduce la actividad del canal ENaC. Como consecuencia, la reabsorción de sodio se deteriora, lo que lleva a la hiponatremia y otros signos y síntomas de PHA1. Además, la reducción de la función de los canales de ENaC en las células epiteliales del pulmón conduce a un exceso de líquido en los pulmones e infecciones pulmonares recurrentes.

El pseudohipoaldosteronismo tipo 1 (PHA 1) puede tener diferentes patrones de herencia. Cuando la afección es debida a mutaciones en el gen NR3C2, se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Cuando PHA1 es debida a mutaciones en los genes  SCNN1A, SCNN1B, o SCNN1G, se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con pseudohipoaldosteronismo tipo 1 (PHA 1), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes NR3C2, SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).