Pancreatitis crónica hereditaria (Hereditary pancreatitis) – Genes PRSS1, SPINK1, CTRC, y CFTR.

La pancreatitis crónica hereditaria es una enfermedad caracterizada por una inflamación permanente del páncreas que conduce a su destrucción e impide sus funciones principales dando lugar a malabsorción de los alimentos e incremento de las concentraciones de glucosa en sangre. Los síntomas consisten en dolor epigástrico recurrente, asociado con náuseas, vómitos, así como flatulencia y distensión abdominal. Muchos individuos con pancreatitis hereditaria también desarrollan calcificaciones pancreáticas en la edad adulta. Con el transcurso del tiempo, la inflamación daña el páncreas, causando fibrosis en el tejido pancreático. La fibrosis pancreática provoca la pérdida de la función pancreática en muchos individuos afectados, lo que puede poner en peligro la producción de enzimas digestivas y alterar la digestión normal, dando lugar a esteatorrea, pérdida de peso, y la deficiencia de proteínas y vitaminas. Debido a una disminución en la producción de insulina por la pérdida de la función pancreática, una cuarta parte de las personas con pancreatitis hereditaria desarrollan diabetes mellitus tipo 1 a mediados de la edad adulta, riesgo que aumenta con la edad.

La inflamación pancreática crónica y los daños en el páncreas aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de páncreas. El riesgo es particularmente elevado en personas con pancreatitis hereditaria que también fuman, consumen alcohol, tienen diabetes mellitus tipo 1, o tienen antecedentes familiares de cáncer. En los individuos afectados que desarrollan cáncer de páncreas, éste se diagnostica por lo general a mediados de la edad adulta. Las complicaciones de cáncer de páncreas y diabetes mellitus tipo 1 son las causas más frecuentes de muerte en personas con pancreatitis hereditaria, aunque se piensa que las personas con esta enfermedad tienen una esperanza de vida normal.

La pancreatitis crónica hereditaria es debida a mutaciones en los genes PRSS1, SPINK1, CTRC y CFTR.

Las mutaciones en el gen PRSS1, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q34), son responsables de la mayoría de los casos de pancreatitis crónica hereditaria. El gen PRSS1 codifica la enzima tripsinógeno catiónica. Esta enzima se sintetiza en el páncreas y ayuda a la digestión de los alimentos. Cuando se necesita la enzima, ésta es secretada en el páncreas y se transporta hasta el intestino delgado, donde se escinde en su forma activa, la tripsina. Cuando la digestión se ha completado y ya no se necesita la tripsina, la enzima se descompone. Se han identificado más de 40 mutaciones en el gen PRSS1 responsables de la pancreatitis crónica hereditaria. Algunas mutaciones de genes PRSS1 que causan pancreatitis hereditaria dan lugar a la codificación de una enzima tripsinógeno catiónica que se transforma precozmente en tripsina mientras que todavía está en el páncreas. Otras mutaciones impiden que la tripsina se descomponga. En todo caso, la alteración más frecuente en los casos de HCP es R122H. En condiciones normales, el tripsinógeno se autoactiva lentamente y no se produce pancreatitis dada la presencia de protectores. Los inhibidores de la tripsina secretoria del páncreas pueden inhibir la actividad del páncreas en el interior de las células acinares y del conducto pancreático. Una vez activada, la tripsina puede inactivarse por escisión en el punto 122, donde interfiere la mutación R122H, impidiendo la inactivación de la tripsina ya activada. De esta forma, la tripsina permanece activada en el interior del páncreas hasta alcanzar concentraciones que desbordan a los inhibidores de la tripsina secretoria, siendo resistente a la inactivación por otros mecanismos y activando, posiblemente, a otras proenzimas y dando lugar a pancreatitis. Otras mutaciones asociadas a la HCP menos frecuentes son N29I y A16V, que provocan que la tripsina sea resistente a su inactivación. Otras, como K23R y D22G afectan al péptido activador de tripsinógeno, al promotor de PRSS1 (-delTCC) o al tripsinógeno catiónico (L104P, R116C, C139F). Estos cambios dan lugar a concentraciones elevadas de tripsina en el páncreas. La actividad de la tripsina en el páncreas puede dañar el tejido pancreático y también puede desencadenar una respuesta inmune, causando la inflamación en el páncreas. Se estima que del 65% al 80% de las personas con pancreatitis crónica hereditaria tienen mutaciones en el gen PRSS1.

El gen SPINK1, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q32), codifica una proteína inhibidora de la tripsina, que es secretada a partir de células acinares pancreáticas en el líquido pancreático. Se cree que actúa en la prevención de la activación precoz catalizada por tripsina de zimógenos en el páncreas y el conducto pancreático.

El gen CTRC, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.21), codifica un miembro de la familia de peptidasa S1. La proteína codificada es un factor de disminución de calcio en suero que tiene actividad de proteasa similar a la quimotripsina. Se han observado variantes de transcripción alternativa empalmados, pero su naturaleza de larga duración no se ha determinado. La pérdida de la función de las variantes CTRC predisponen a la pancreatitis por la disminución de su actividad tripsina degradantes de protección.

El gen CFTR, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31.2), codifica una proteína denominada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística. Esta proteína actúa como un canal a través de la membrana de las células que producen moco, sudor, saliva, lágrimas, y las enzimas digestivas. El canal transporta iones de cloruro dentro y fuera de las células. El transporte de los iones cloruro ayuda a controlar el movimiento del agua en los tejidos. La proteína CFTR también regula la función de otros canales, tales como los que transportan iones sodio a través de las membranas celulares. Estos canales son necesarios para la función normal de los órganos tales como los pulmones y el páncreas. Las mutaciones en el gen CFTR alteran la producción, estructura, o la estabilidad del canal de cloruro. Todos estos cambios inhiben el correcto funcionamiento del canal, lo que altera el transporte de iones de cloruro y el movimiento del agua dentro y fuera de las células. Como resultado, las células que recubren los conductos del páncreas y otros órganos producen un moco que es anormalmente espeso y pegajoso.

Cuando la pancreatitis hereditaria es debida a mutaciones en el gen PRSS1, se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación del gen PRSS1 de un progenitor afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Se estima que el 20% de las personas que tienen el gen PRSS1 alterado no tiene un episodio de pancreatitis, una situación conocida como penetrancia reducida. No está claro por qué algunas personas con un gen mutado nunca desarrollan signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con pancreatitis crónica hereditaria, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PRSS1, SPINK1, CTRC y CFTR, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).