Obesidad (Obesity) – Genes NR0B2, POMC, GHRL, UCP1, CARTPT, ADRB2, ENPP1(≈PC1), ADRB3, AGRP, LEP, LEPR, PPARG, SIM1, UCP3, MC4R, SDC3, y PPARGC1B.

La obesidad es un proceso multifactorial que surge de la interacción entre una predisposición genética y la presencia de determinados factores externos. Este proceso se caracteriza por un aumento del peso corporal más allá de las necesidades de la estructura física esquelética, como consecuencia de la acumulación excesiva de grasa corporal. La relación existente entre el incemento del índice de obesidad, y el consiguiente riesgo de morbilidad y mortalidad implícitas a él, como dislipemias, esteatosis hepáticas, síndrome ovárico e hipogonadismo, problemas ortopédicos, colecistitis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, seudotumor cerebral, y ciertos tipos de cánceres, hacen que la la obesidad sea considerada un problema sanitario importante.

Se han detectado muchos loci asociados a la predisposición para la obesidad y la delgadez. Algunas mutaciones autonómicas dominantes (heterocogóticas), como la del receptor de melanocortina-4, por sí solas pueden causar obesidad. Además, se han encontrado relacionadas algunas alteraciones autosómicas recesivas como la deficiencia de leptina, la deficiencia del receptor de leptina, de la prohormona convertasa-1 y de la proopiomelanocortina. Estas alteraciones se asocian con hipogonadismo hipogonadotrófico, hipoadrenalismo y estatura corta.

Existen síndromes en los que la obesidad es un signo fehaciente, como ocurre en el síndrome de Prader-Willi, el síndrome de Bardet-Biedl, y el síndrome de Cohen, entre otros (ver descripciones de estos síndromes).  

Muchos estudios han tratado de comparar en grupos de poblacionales homogéneos de distintas edades, obesos y delgados, la diferencias existentes en ambos. En estos grupos se ha estudiado, entre otros, el consumo de energía, la microbiota (microbioma) intestinal, el número de adipositos, y varios marcadores genéticos. A partir de estos  estudios, se ha demostrado que el consumo de energía es menor en niños que adquieren sobrepeso comparado con otros niños delgados. Que la flora microbiana intestinal (microbioma) de los obesos contiene menos Bacteriodes respecto a los delgados, lo que hace pensar  que la obesidad también tendría un componente microbiano, en cuyo caso el microbioma del obeso tendría mayor capacidad de ahorrar energía de la dieta. Que el número de adipositos existente de los adultos, se adquiere en la niñez y la adolescencia, mientras que en los niños permanece constante, tanto en obesos como en delgados, incluso cuando pierden peso, cambiando en la niñez y adolescencia, y manteniéndose constante en la edad adulta. En esta etapa de la vida, ni se destruyen para disminuir, ni se incrementan.

En el mantenimiento de la masa corporal se han considerado muy importantes algunos factores: la leptina producida en el tejido adiposo y su receptor localizado en el hipotálamo, la hormona estimulante de los melanocitos producida por las neuronas POMC, y la liberación de péptidos orexígenos estimulantes del apetito. Además, se han descrito otros muchos genes que de alguna manera contribuyen al desarrollo de la obesidad, en algunas ocasiones se han encontrado en predisposición a la obesidad, en casos de obesidad precoz, o en casos de obesidad tardía, o en casos de obesidad grave (mórbida).

Podrían plantearse varias formas de exponer los genes que se han impicaso en el desarrollo de la obesidad. Consideramos más adecuado exponerlos en función de la relación que se ha podido establecer, en algunos casos, según se haya encontrado su implicación en casos de inicio precoz, de predisposición a ella, de inicio tardío, de obesidad grave (mórbida), o variada, No obstante, como otras clasificaciones, presenta su limitación, y sus incertidumbres.

Genes implicados en obesidad de inicio precoz

El gen NR0B2, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.1), codifica una proteína que interactúa con las hormonas receptoras retinoide y tiroidea, inhibiendo su activación transcripcional dependiente de ligando. Además, su interacción con los receptores de estrógenos se ha demostrado que inhibe su función. Los estudios sugieren que la proteína reprime la transactivación mediada por el receptor de la hormona nuclear a través de dos etapas separadas: la competencia con coactivadores y los efectos directos de su función de represor transcripcional. Se han identificado 18 variaciones en el gen NR0B2.

El gen POMC, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p23.3) codifica el precursor de la ACTH (corticotropina sérica) en la hipófisis. Las neuronas POMC (Pro-opiomelanocortina) producen el péptido anorexígeno α-MSH (hormona estimulante de melanocitos) y otro denominado CART. La activación de ellos disminuye la ingesta de alimentos e incrementa el gasto energético. Otro grupo, expresa los neuropéptidos orexígenos (estimuladores del apetito) NPY y AGRP, cuya activación incrementa la ingesta de alimentos y disminuye el gasto energético. Ambas poblaciones proyectan señales desde el hipotálamo a otras áreas del cerebro que contienen neuronas de segundo orden, implicadas en la homeostasis energética. Particularmente, al hipotálamo lateral, que induce la expresión de las hormonas concentradoras de melanina (MCH), y al núcleo paraventricular, que hace lo mismo con las hormonas TRH (Hormona liberadora de tirotropina) y CRH (Hormona liberadora de corticotropina).La deficiencia de POMC genera hiperfagia y obesidad mórbida debido a la pérdida de señalización de melanocortina en el receptor de la melanocortina-4 (MC4R), e hipocortisolemia secundaria a la deficiencia de ACTH, lo que conduce a hipoglucemia. Habitualmente, los fenotipos resultantes de mutaciones en el gen POMC son pelirrojos y de piel pálida debido a una alteración de la pigmentación.

Genes asociados con predisposición a obesidad

El gen GHRL, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p26-p25), codifica la preproproteína grelina-obestatina que se escinde para producir dos péptidos, la grelina y obestatina. La grelina es un poderoso estimulante del apetito y juega un papel importante en la homeostasis energética. Se cree que la grelina regula múltiples actividades, incluyendo el hambre, recompensar la percepción a través de la vía mesolímbica, secreción de ácido gástrico, la motilidad gastrointestinal y la secreción de insulina estimulada por glucosa. Por su parte, la obestatina, regula la función de los adipocitos y el metabolismo de la glucosa. Se han identificado 4 mutaciones, 3 de ellas sin sentido, en el gen GHRL que aumentan la predisposición a la obesidad.

Los genes UCP1, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q28-q31), y UCP3, situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13.4), codifican proteínas de desacoplamiento mitocondrial, miembro de la familia de las proteínas transportadoras de aniones mitocondriales (MACP). Las UCPs son proteínas transportadoras mitocondriales que crean fugas de protones a través de la membrana mitocondrial interna, por lo tanto  descomponen la fosforilación oxidativa de la síntesis de ATP. Como consecuencia, la energía se disipa en forma de calor. Se han descrito 7 mutaciones en el gen UCP1 y 9 mutaciones en el gen UCP3. Estos cambios están asociados a una mayor susceptibilidad a la obesidad, generalmente de inicio precoz.

El gen CARTPT, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q13.2), codifica un factor de saciedad estrechamente asociado con las acciones de la leptina y el neuropéptido Y. Este péptido anorexígeno inhibe el hambre inducido y bloquea completamente la respuesta de alimentación inducida por el neuropéptido Y, regulado por la leptina en el hipotálamo. Además, promueve el desarrollo neuronal y la supervivencia in vitro. Se han identificado 2 mutaciones en el gen CARTPT. Las mutaciones en este gen están asociadas a una mayor predisposición a la obesidad, generalmente de inicio precoz.

El gen ADRB2, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q31-q32), codifica el receptor beta-2-adrenérgico que es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G. Este receptor está directamente asociado con uno de sus efectores finales, la clase C del canal de calcio Ca tipo L (V) 1.2. Este complejo receptor-canal también contiene una proteína G, un adenilato ciclasa, AMPc dependiente de quinasa, y la fosfatasa PP2A. El montaje del complejo de señalización proporciona un mecanismo que asegura la señalización específica y rápida por este receptor acoplado a la proteína G. Se han descrito 6 mutaciones en el gen ADRB2. Estas mutaciones están asociadas a una mayor susceptibilidad a la obesidad, generalmente de inicio precoz.

El gen ENPP1 (≈PC1), situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q22-q23), codifica una proteína denominada ectonucleotide pirofosfatasa / fosfodiesterasa 1 (ENPP1). La proteína ENPP1 ayuda a descomponer trifosfato de adenosina (ATP), especialmente cuando se encuentra fuera de la célula. El ATP extracelular se degradado rápidamente a adenosina monofosfato (AMP) y pirofosfato. El pirofosfato es importante en la prevención de la calcificación en el organismo. La proteína ENPP1 también desempeña un papel en el control de la señalización celular en respuesta a la hormona insulina, a través de la interacción entre una parte de la proteína ENPP1, denominado el dominio SMB2, y el receptor de la insulina. Se han identificado 54 variaciones en el gen ENPP1. Las variaciones en este gen están asociadas a una mayor predisposición a la obesidad, generalmente de inicio precoz.

El gen ADRB3, situado en el brazo corto del cromosoma 8 (8p12), codifica una proteína que pertenece a la familia de los beta receptores adrenérgicos, que median la activación inducida por catecolaminas de la adenilato ciclasa a través de la acción de las proteínas G. Este receptor se localiza principalmente en el tejido adiposo y está implicado en la regulación de la lipólisis y la termogénesis. Se han descrito 2 mutaciones sin sentido en el gen ADRB3. Estos cambios están asociados a una mayor predisposición a la obesidad, generalmente de inicio precoz.

Genes implicados en obesidad de inicio tardío

El gen AGRP, situado en el brazo largo del cromosoma 16 (16q22), codifica un antagonista del receptor de melanocortina-3 y de melanocortina-4 que parece regular el control hipotalámico de comportamiento alimentario a través de receptor de melanocortina y / o la regulación del calcio intracelular, y por lo tanto desempeña un papel en la homeostasis del peso corporal. Se han descrito 5 mutaciones en el gen AGRP. Las variaciones en este gen están asociadas con obesidad de inicio tardío.

Genes implicados en obesidad grave (mórbida)

El gen LEP, situado en el cromosoma 7 (7q31.3), codifica la leptina, una hormona secretada fundamentalmente en el tejido adiposo blanco, de 167 aminoácidos, que circula en la sangre en proporción al contenido de grasa para regular la cantidad de tejido adiposo y la masa corporal mediante la interacción con determinados receptores neuronales que afectan al apetito y a la homeostasis energética. Para ello, los receptores de leptina están altamente expresados en las neuronas del hipotálamo, que actúan como sensores primarios de las alteraciones en las reservas de energía, controlando la ingesta de alimentos y el gasto energético. De esta manera, la leptina regula de forma recíproca a estas dos poblaciones neuronales, contribuyendo a la regulación del apetito y a la homeostasis energética. Además, la leptina se expresa en los órganos reproductores masculino y femenino, en las glándulas mamarias y en el sistema inmunitario. Las mutaciones homocigotas en él pueden generar una proteína truncada con concentraciones no detectables en suero, dando lugar a obesidad grave de inicio precoz. Los síntomas son heterogéneos, pero suelen tener en común obesidad grave de inicio precoz e hiperfagia y, con frecuencia, también hiperinsulinemia. En este gen se han descrito 6 mutaciones sin sentido, 1 mutación de corte/empalme (splicing), 2 mutaciones reguladoras y 3 deleciones pequeñas.

El gen LEPR, localizado en el cromosoma 1 (1p31), codifica el receptor de la leptina, una proteína de membrana homóloga al receptor de la familia de las citoquinas de clase 1. Un 3% de los afectados por obesidad presentan mutaciones homocigóticas en este gen, que provocan la pérdida de todas las isoformas del receptor de leptina. Además, las mutaciones  heterocigóticas también se asocian con un incremento de peso, pero para el desarrollo de obesidad mórbida se requiere la pérdida de los dos aelelos, ya sea como resultado de una mutación homocigota o mutaciones compuestas heterocigotas. Ciertas mutaciones que afectan a regiones cercanas al dominio transmembrana del receptor de leptina pueden dar lugar a un dominio extracelular truncado que podría actuar como una proteína de unión espuria, dando como resultado elevados niveles de leptina. No obstante, las alteraciones genéticas localizadas en otras zonas del gen LEPR no suelen generar grandes acumulaciones de leptina. En este gen se han descrito 11 mutaciones sin sentido, 1 mutación de corte/empalme, 1 inserción pequeña, 1 inserción mayor/duplicación, y 1 variación de repetición.

En general, los resultados de la deficiencia de leptina y los de la deficiencia del receptor de leptina son similares. En ambos casos, los individuos afectados experimentan un rápido incremento de peso durante los primeros meses de vida, con excesivas acumulaciones de grasa subcutánea depositada en el tronco y en las extremidades. En consonancia con la gravedad de la obesidad se observa hiperinsulinemia y, algunos adultos, desarrollan diabetes mellitus de tipo 2 durante la tercera o cuarta década de vida. Todos los casos se caracterizan por hiperfagia intensa y pueden asociarse con hipogonadismo hipogonadotrópico.

El gen PPARG, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25), codifica la proteína PPAR-gamma, un regulador de la diferenciación de los adipocitos y la homeostasis de la glucosa. Actúa como un regulador crítico de la homeostasis del intestino mediante la supresión de respuestas proinflamatorias-kappa-β mediadas por NF. Así mismo, desempeña  un papel en la regulación de los ritmos circadianos cardiovasculares mediante la regulación de la transcripción de Arntl / BMAL1 en los vasos sanguíneos. Se han descrito 20 mutaciones, 2 deleciones y 1 inserción/deleción en el gen PPARG. Las variaciones en este gen están relacionadas con obesidad grave.

El gen SIM1, situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q16.3), codifica un factor de transcripción que pueden tener efectos pleiotrópicos durante la embriogénesis y en el adulto. Se ha identificado una deleción y un reordenamiento complejo en el gen SIM1 asociado con obesidad grave.

El gen UCP3, situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13.4), codifica proteínas de desacoplamiento mitocondrial, miembro de la familia de las proteínas transportadoras de aniones mitocondriales (MACP). Las UCPs son proteínas transportadoras mitocondriales que crean fugas de protones a través de la membrana mitocondrial interna, por lo tanto el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa de la síntesis de ATP. Como consecuencia, la energía se disipa en forma de calor. Se han descrito 9 mutaciones en el gen UCP3.

Otros genes implicados en obesidad

El gen MC4R pertenece a la superfamilia de receptores G acoplados a proteínas (GPCR). Los neuropéptidos que actúan como ligandos se unen a su cavidad central provocando un cambio conformacional que induce su activación. Las anomalías genéticas en el gen MC4R, situado en el brazo largo del cromosoma 18 (18q22), son las alteraciones genéticas más habituales en individuos obesos. Las mutaciones en el gen receptor de melanocortina-4 (MC4R) dan lugar a la obesidad como un rasgo aislado. Se han descrito 137 variaciones en el gen MC4R que provocan perturbaciones en la unión del ligando y alteran la afinidad de los agonistas de los receptores frente a sus antagonistas, dificultando el acoplamiento del ligando y la transducción de señales posterior. Este gen está implicado en la obesidad autonómica dominante.

El gen SDC3, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p35.2), codifica una proteína que pertenece a la familia de proteoglicanos “sindican”. Esta proteína puede desempeñar un papel en la organización de la forma celular al afectar el citoesqueleto de actina, posiblemente por transferir señales desde la superficie de la célula en un mecanismo dependiente de glúcidos. Se han descrito 2 mutaciones sin sentido en el gen SDC3. Las variantes alélicas de este gen se han asociado con la obesidad.

El gen PPARGC1B, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q32), codifica una proteína que estimula la actividad de varios factores de transcripción y de los receptores nucleares, incluyendo receptores de estrógenos alfa, el factor nuclear respiratorio 1, y el receptor de glucocorticoides. La proteína codificada puede estar implicada en la oxidación de grasas, el metabolismo no oxidativo de la glucosa, y la regulación del gasto energético. Se han identificado 3 mutaciones en el gen PPARGC1B. Las variaciones en este gen están relacionadas con obesidad importante.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con obesidad, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes NR0B2, POMC, GHRL, UCP1, CARTPT, ADRB2, ENPP1(≈PC1), ADRB3, AGRP, LEP, LEPR, PPARG, SIM1, UCP3, MC4R, SDC3, y PPARGC1B, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).