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Neurofibromatosis tipo 2 (Neurofibromatosis type 2) - Gen NF2

La neurofibromatosis tipo 2 es un síndrome hereditario que predispone al desarrollo de tumores en el sistema nervioso. Se trata de una entidad muy heterogénea, incluso entre casos familiares hereditarios, y a diferencia de la neurofibromatosis de tipo 1, es poco frecuente (1 caso cada 25.000-35.000 individuos). Se caracteriza por el desarrollo de múltiples schwannomas, meningiomas y ependimomas con síntomas asociados de tinnitus, pérdida auditiva y pérdida de equilibrio. Pese a ser benignos, la mayoría de estos tumores tienen efectos muy nocivos sobre las estructuras craneales y de la columna vertebral debido a la compresión de nervios y cerebro. Estas alteraciones generan gran diversidad de síntomas y son la causa de la elevada heterogeneidad del síndrome. Las complicaciones del crecimiento del tumor pueden incluir cambios en la visión, entumecimiento o debilidad en los brazos o en las piernas, y la acumulación de líquido en el cerebro. Algunas personas con neurofibromatosis tipo 2 también desarrollan cataratas en uno o ambos ojos.

Este proceso es debido a alteraciones genéticas en NF2, situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q12). Este gen se expande a lo largo de 100 kb aproximadamente y está constituido por 17 exones sujetos a splicing alternativo. El gen NF2 codifica para una proteína llamada merlina (o schwannamina), cuyas isoformas mayoritarias, 1 y 2, están compuestas por 595 y 590 aminoácidos, respectivamente. Se trata de una proteína similar a algunos miembros de ERM (Ezrin, Radixin, Moesin), que es una familia de proteínas que se cree que enlazan los componentes del citoesqueleto con las proteínas de la membrana celular, aunque hasta el momento es la única de esta familia proteica involucrada en la supresión de tumores. De hecho, se ha demostrado la intervención de la merlina en la interacción con proteínas de la superficie celular, con proteínas implicadas en la dinámica del citoesqueleto y con proteínas implicadas en la regulación del transporte iónico. En cuanto a su función como supresor de tumores, estudios recientes han demostrado su interacción en el núcleo con la ubiquitina ligasa E3 y su contribución a la inhibición de la expresión de genes implicados en la progresión del ciclo celular y la estimulación de la expresión de genes involucrados en la detención del crecimiento y la apoptosis.

Se han identificado más de 200 mutaciones en el gen NF2 en las personas con neurofibromatosis tipo 2. Alrededor del 90% de las mutaciones identificadas dan lugar a la codificación de una versión acortada de forma anormal de la proteína merlina. Esta proteína corta no puede realizar su función normal supresora de tumores en las células. Debido a ello, se cree que la pérdida de merlina permite a las células, especialmente a las células de Schwann, multiplicarse con demasiada frecuencia y formar tumores no cancerosos. Los tumores más frecuentes en la neurofibromatosis tipo 2 son schwannomas vestibulares, que se desarrollan a lo largo del nervio que lleva la información desde el oído interno al cerebro. Otros tumores que afectan al sistema nervioso también se producen en las personas con esta enfermedad. El diagnóstico molecular es especialmente importante en los casos como la neurofibromatosis de tipo 2, donde los criterios clínicos no ofrecen la certeza suficiente. Pero además, el diagnóstico molecular posibilita el diagnóstico precoz, imprescindible para una terapia efectiva y para una mejora en las condiciones de vida de los pacientes.

La neurofibromatosis tipo 2 se considera que tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. En aproximadamente la mitad de los casos, el gen alterado se hereda de un progenitor afectado. Los casos restantes son debidos a nuevas mutaciones en el gen NF2 y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. A diferencia de la mayoría de otras alteraciones autosómicas dominantes, en las que una copia alterada de un gen en cada célula es suficiente para expresar un proceso, deben alterarse las dos copias del gen NF2 para desencadenar la formación de un tumor en la neurofibromatosis tipo 2. Una mutación en la segunda copia del gen NF2 puede producirse en las células de Schwann o de otras células en el sistema nervioso durante la vida de una persona. Casi todos los que nacen con una mutación NF2 adquiere una segunda mutación (conocida como una mutación somática) en estas células y desarrollan los tumores característicos de la neurofibromatosis tipo 2.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con neurofibromatosis tipo 2, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen NF2, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre) en caso de detección de mutaciones germinales; vellosidades coriónicas en caso de diagnóstico prenatal; o tejido procedente de biopsia en caso de detección de mutaciones somáticas.