Neurofibromatosis tipo 1 (enfermedad de von Recklinghausen; neurofibromatosis periférica) (Neurofibromatosis type 1; von Recklinghausen Disease; Peripheral Neurofibromatosis) - Gen NF1

La neurofibromatosis tipo 1 (enfermedad de von Recklinghausen o neurofibromatosis periférica), es una enfermedad genética caracterizada por cambios en la pigmentación y el desarrollo de tumores a lo largo de los nervios en la piel, el cerebro y otras partes del organismo.

Los signos y síntomas de esta enfermedad varían ampliamente entre las personas afectadas. Clínicamente, los pacientes desarrollan pigmentaciones cutáneas, denominadas manchas “café con leche” por tratarse de una zona de piel más oscura que la circundante. Estas manchas aumentan en tamaño y número conforme el individuo crece. Junto a esta manifestación cutánea, los afectados desarrollan neurofibromas, unos tumores benignos no cancerosos localizados en la misma piel, o subyacente a ella. En la infancia pueden aparecer los nódulos de Lisch en el iris ocular (hamartomas del iris), que no interfieren con la visión. Algunos pacientes desarrollan tumores del nervio óptico (gliomas ópticos), que pueden, o no, reducir la visión. Otros signos y síntomas que pueden encontrarse son: hipertensión, estatura baja, macrocefalia, escoliosis, dificultad del aprendizaje e hiperactividad con deficiencia de la atención (ADHD). Algunos afectados desarrollan tumores malignos cancerosos, en las vainas de los nervios periféricos próximos a la médula espinal, u otros tumores como los cerebrales y las neoplasias hematológicas (leucemias). Estas características se encuentran presentes en el 90% de los afectados durante la pubertad. Otras manifestaciones que pueden desarrollarse con menor frecuencia son los neurofibrosarcomas malignos, el feocromocitoma, o síndromes como las neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2), la enfermedad de von Piel-Lindau, o los paragangliomas (PGL) tipo 1 (PGL1) y tipo 4 (PGL4).

Esta enfermedad (neurofibromatosis tipo 1), es diferente a la neurofibromatosis tipo 2 (NF2) (neurofibromatosis central), que corresponde a una alteración genética distinta, producida por mutaciones en el gen que codifica la mielina (cromosoma 23q12), caracterizada por el desarrollo de neuromas acústicos bilaterales o de meningiomas, acompañados de escasas lesiones cutáneas o escasos neurofibromas.

La neurofibromatosis tipo 1 es debida a mutaciones en el gen NF1, situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q11.2). Este gen se extiende a lo largo de 350 kb con 60 exones que codifican 2.867 aminoácidos, de los que el transcrito más común da lugar a una proteína de 2.818 aminoácidos denominada  neurofibromina. La neurofibromina se produce en muchas células, incluyendo las células que rodean a los nervios (oligodendrocitos y células de Schwann), destinadas a formar las vainas de mielina que cubren, aislan y protegen a las células nerviosas. La neurofibromina es una proteína supresora de tumor, que reduce el crecimiento y la división rápida e incontrolada de las células, evitando el crecimiento celular desmesurado. Para ello, la neufibromina  ejerce una regulación negativa, suprimiendo al proto-oncogén “Ras”, cuya función es estimular el crecimiento y la división celular.

Se han identificado más de 1.000 mutaciones en el gen NF1 responsables de la neurofibromatosis tipo 1. La mutación en las dos copias del gen NF1 de las células Schwann, conduce al desarrollo de los tumores no cancerosos (neurofibromas). En algunos casos raros, la inactivación de una copia del gen NF1 aumenta el riesgo de desarrollar leucemia juvenil mielomonocítica, en niños menores de dos años. Las mutaciones descritas en el gen NF1 pueden corresponder, a deleciones largas o cortas, inserciones largas o cortas, o a mutaciones puntuales sin sentido (nonsense) o de pérdida de sentido (missense). En el 80% de los casos estos cambios mutacionales dan lugar a una proteína truncada por una terminación prematura de la traslación. La proteína alterada pierde su función normal activadora “Ras-GTPasa”, que está destinada a convertir el producto activo del protoconcogén “Ras” (Ras-GTP) en su forma inactiva (Ras-GDP). Cuando la neurofibromina está alterada, no puede inactivar al “Ras-GTP” y se produce la proliferación celular mediada por el protooncogén “Ras”. Por ello, se desarrollan tumores como los neurofibromas a lo largo de los nervios. Se desconoce como la mutación del gen conduce a otras manifestaciones, como las alteraciones de la pigmentación cutánea o a la dificultad del aprendizaje.

La neurofibromatosis tipo 1 se considera que tiene un patrón de herencia autosómico dominante. Las personas con esta enfermedad nacen con una copia mutada del gen NF1 en cada célula. En aproximadamente la mitad de los casos, el gen alterado se hereda de un progenitor afectado. Los casos restantes son debidos a nuevas mutaciones en el gen NF1 y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. A diferencia de la mayoría de otras alteraciones autosómicas dominantes, en la que una copia alterada de un gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad, las dos copias del gen NF1 deben ser alterarse para desencadenar la formación del tumor en la neurofibromatosis de tipo 1. Una mutación en la segunda copia de el gen NF1 se produce durante la vida de una persona en las células especializadas que rodean los nervios. Casi todos las personas que nacen con una mutación NF1, adquieren una segunda mutación en muchas células y desarrollan los tumores característicos de la neurofibromatosis tipo 1.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con neurofibromatosis tipo 1, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen NF1, y su posterior secuenciación. Al haberse descrito más de 1.000 mutaciones diferentes a lo largo de estos exones, y haberse publicado las mutaciones existentes en cada exón, para reducir costes, proponemos realizar el estudio genético en cinco etapas. Estas etapas las hemos establecido según la frecuencia con la que se han descrito las mutaciones en cada exón, según se acuerde con el cliente, de forma que pueda detenerse o continuarse el estudio genético cuando el cliente lo indique. En la  primera etapa se estudiarían 9 exones en los que se han descrito entre 10 y 16 mutaciones (exones 4-b, 7, 13, 16, 22, 26, 27-a, 29 y 37); en la segunda etapa, se estudiarían 11 exones en los que se han descrito entre 6 y 9 mutaciones (exones 6, 9, 10-a, 10-b, 11, 12, 20, 23, 23-II, 28 y 42); en la tercera etapa, se estudiarían 9 exones en los que se han descrito 4 ó 5 mutaciones (exones 5, 8, 10-c, 15, 18, 21, 31, 34 y 36); en la cuarta etapa, se estudiarían 20 exones en los que se han descrito entre 1 y 3 mutaciones (exones 1, 2, 3, 4-a, 4-c, 14, 17, 19-a, 19-b, 24, 25, 27-b, 30, 32, 33, 35, 38, 39, 43, 44, 45, 46, 47 y 48); y en la quinta etapa, se estudiarían el resto de los exones (9br, 23-a, 40, 41, 48-a, y 49). Nota: esta selección se ha basado en la publicación de Fahsold, R., y col. Am J Hum Genet 2000, 66: 790-818.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).