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Linfoproliferativo autoinmune, Síndrome …, (ALPS: Autoimmune lymphoproliferative Syndrome) - Genes FAS y FASLG

El síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), es un proceso hereditario en el cual el organismo no puede regular la vida de los linfocitos, y por ello, los afectados tienen un número elevado de linfocitos (linfoproliferación), que se acumulan en varios órganos y pueden desencadenar fenómenos autoinmunitarios, dañando a células y tejidos de nuestro organismo.

El comienzo de los síntomas, cuando existe linfoproliferación, sin fenómenos autoinmunitarios, es temprano, apenas unos meses después del nacimiento. Se manifiesta con adenopatías generalizadas, esplenomegalia y, con menor frecuencia, hepatomegalia, debidos al acumulo de linfocitos en estos lugares. Otras manifestaciones incluyen: afectación cutánea (urticaria, paniculitis), articular (artritis), vascular (vasculitis), oral (ulceraciones), ováricas (fracaso ovárico), sistema nervioso (síndrome cerebral, cefaleas, convulsiones, demencia,...). Las alteraciones autoinmunes también son características del ALPS, y son debidas al ataque a varios tipos de células, tejidos u órganos por el sistema inmunitario. La mayoría de las alteraciones inmunitarias asociadas con el ALPS dañan a las células sanguíneas, como los eritrocitos, provocando una anemia hemolítica autoinmune. Otras veces dañan a los leucocitos (neutropenia autoinmune), o a las plaquetas (trombocitopenia autoinmune). También puede dañarse el riñón (glomerulonefritis), hígado (hepatitis autoinmune), ojos (uveitis), nervios (síndrome de Guillain-Barré), o tejido conjuntivo (lupus eritematoso sistémico).

Este proceso se ha clasificado en varios tipos, según su causa genética. En la forma más común, denominada la forma clásica, la linfoproliferación puede manifestarse precozmente en la infancia. Las afectaciones autoinmunes se presentan más tardíamente, casi siempre como anemia hemolítica y trombocitopenia (síndrome de Evans). Además, los individuos con este síndrome presentan una mayor susceptibilidad para el desarrollo de neoplasias, particularmente de neoplasias hematológicas (linfomas, especialmente el linfoma de Hodgkin). Otros cánceres asociados incluyen al carcinoma hepático, adenoma de tiroides y pulmón, etc. Otros tipos de ALPS son muy raros. En algunos individuos afectados, la linfoproliferación grave comienza alrededor del nacimiento, mientras que las alteraciones autoinmunes y el linfoma se desarrollan a una edad temprana. Las personas con este patrón de signos y síntomas generalmente no viven más allá de la infancia. Otra forma de ALPS implica la proliferación de linfocitos y la tendencia a desarrollar lupus eritematoso sistémico. Los individuos con esta forma no tienen un agrandamiento del bazo. Algunas personas tienen signos y síntomas que se asemejan a los del síndrome de ALPS, pero el patrón específico de estos signos y síntomas o la causa genética pueden ser diferentes que en otras formas. No esta claro si estos individuos deben considerarse como afectados del síndrome ALPS o de un proceso independiente.

El defecto molecular que origina el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS) está generado en aproximadamente el 75% de los casos por mutaciones en el gen FAS y en un menor número de casos por alteraciones genéticas en FASLG. ALPS también puede ser debido a mutaciones en genes adicionales, como son CASP10, CAP8, KRAS y NRAS. Las mutaciones en estos otros genes representan cada uno de ellos un porcentaje reducido de los casos.

El gen FAS, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.1) también denominado TNFRSF (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily), pertenece a la familia de genes CD (moléculas CD), y a la familia de genes TNFRSF (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily). Este gen, codifica la proteína FAS (CD95/APO1/TNFRSF6), que se puede localizar en la membrana plasmática de los linfocitos, e interviene en la apoptosis de los linfocitos cuando han sido activados y han proliferado en respuesta a una inducción antigénica. La apoptosis es esencial para la homeostasis de los linfocitos maduros. Para que la apoptosis tenga lugar, es necesaria la expresión de la molécula FAS sobre la membrana de la célula activada, induciendo la muerte celular tras la unión de su ligando (FASLG). Se han identificado más de 100 mutaciones en el gen FAS en individuos con el síndrome linfoproliferativo autoinmune. Las mutaciones de FAS producen una proteína anormal que interfiere con la apoptosis. Esto genera una apoptosis defectuosa del linfocito que provoca una alteración de la homeostasis orgánica al no eliminarse las células T (linfocitos) autoreactivas. El defecto en la apoptosis provoca un acumulo de linfocitos en los órganos linfoides secundarios dando lugar a las manifestaciones linfoproliferativas (adenomegalias,  esplenomegalia, hepatomegalia).

A diferencia de muchas otras enfermedades y síndromes de origen genético, en el síndrome linfoproliferativo autoinmune existe una correlación entre el genotipo y el fenotipo clínico. El fenotipo más grave lo presentan los pacientes homocigotos que generan una deficiencia completa de la proteína FAS. La afectación es mayor en las familias con mutaciones en el dominio intracelular que en las familias que presentan mutaciones en la región extracelular.

Por su parte, el gen FASLG (Fas Ligand) (= TNFSF6: Tumor Necrosis Factor Superfamily, member 6), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q23), codifica una proteína que es el ligando de la proteína FAS. Ambas proteínas, FASLG y FAS, son proteínas transmembrana, y se necesita la interacción entre ambas para generar la apoptosis de los linfocitos. Esta apoptosis mediada por la interacción TNFRSF6/FAS puede tener un papel importante en la inducción de tolerancia inmunológica, ya que evitaría que los linfocitos pudiesen desencadenar fenómenos autoinmunitarios.

En la mayoría de las personas con ALPS, incluyendo la mayoría de las personas con mutaciones en el gen FAS, el proceso se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para expresar el síndrome. En estos casos, una persona afectada generalmente hereda la mutación de un progenitor afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones genéticas que ocurren a comienzos del desarrollo embrionario en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. En un pequeño número de casos, incluyendo algunos casos causados ??por mutaciones en el gen FAS, ALPS se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. ALPS también puede surgir de una mutación somática en los linfocitos que no se hereda sino que se produce durante la vida de un individuo.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen FAS, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por el exón 9, donde se localizan la mayoría de las alteraciones genéticas, con la probable reducción de costes y tiempo de ejecución. En caso de no detectarse ninguna mutación en esta región se procedería al estudio de los otros 8 exones.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).