Hipocondroplasia (Hypochondroplasia) - Gen FGFR3

La hipocondroplasia es una enfermedad perteneciente al grupo de las displasias esqueléticas, al igual que la acondroplasia y la displasia tanatotrófica, que son causadas por afectación del mismo gen. Los síntomas clínicos son similares a los de la acondroplasia, aunque menos intensos y más heterogéneos: talla de nacimiento generalmente normal, micromelia, acortamiento de las extremidades menos marcado y sin las características faciales de la acondroplasia. En esta enfermedad, está afectada la conversión de cartílago en hueso (osificación), afectando principalmente a los huesos largos de brazos y piernas. Todos los afectados tienen estatura baja (varones 138 a 165 cm; mujeres 128 a 151 cm), brazos y piernas cortas, manos y pies cortos, cráneo de mayor tamaño, movilidad de codos reducida, y lordosis.

Este proceso es debido en aproximadamente el 70% de los casos a mutaciones en el gen FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3), situado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3). Este gen, codifica una proteína denominada receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3. Esta proteína es parte de una familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos que comparten estructuras y funciones similares. Estas proteínas juegan un papel en varios procesos celulares importantes, incluyendo la regulación del crecimiento y la división celular, la determinación del tipo de célula, la formación de los vasos sanguíneos, la cicatrización de heridas y el desarrollo del embrión. La proteína FGFR3 atraviesa la membrana celular, de modo que un extremo de la proteína permanece en el interior de la célula y el otro extremo permanece en la superficie externa. Este posicionamiento de la proteína le permite interactuar con factores específicos de crecimiento en el exterior de la célula y recibir señales que controlan el crecimiento y el desarrollo. Cuando estos factores de crecimiento se unen a la proteína FGFR3, la proteína desencadena una cascada de reacciones químicas en el interior de la célula que la instruyen para llevar a cabo ciertos cambios, como la maduración para asumir funciones especializadas. Varias isoformas de la proteína FGFR3 se codifican a partir del gen FGFR3. Las diferentes isoformas se encuentran en diversos tejidos del organismo e interactúan con una variedad de factores de crecimiento. Muchas isoformas se encuentran en las células que forman los huesos. Se cree que en las células óseas, la proteína FGFR3 regula el crecimiento óseo mediante la osificación, particularmente en los huesos largos. Una isoforma particular de la proteína FGFR3 se encuentra específicamente en las células epiteliales, incluyendo las células que forman la epidermis.

La hipocondroplasia, genéticamente también es una entidad más heterogénea que la acondroplasia. Se han descrito al menos 20 mutaciones en el gen FGFR3. En el 70% de los casos de hipocondroplasia, la mutación responsable se localiza en el nucleótido 1620 (exón 13), donde se sustituye una citosina por una adenina o por una guanina (C1620A/G). Ambas alteraciones provocan el mismo efecto: la sustitución de una asparragina por una lisina en la posición 540 (Asn549Lys; N540K), localizado en la región codificante del dominio proximal del centro activo tirosina quinasa de FGFR3. Parece ser que, de la misma forma que ocurre en la acondroplasia, estas alteraciones genéticas incrementan la función de la proteína al generar una activación del FGFR3 independiente del ligando. El resto de casos de hipocondroplasia se debe a mutaciones poco frecuentes, como N328I, I538V, N540S, N540T, K650N, K650Q, K650M, entre otras, localizadas todas ellas en los exones 9, 10, 13 y 15. En algunos casos, no se han encontrado mutaciones en este gen, por lo que cabría la posibilidad de que hubiesen otros genes implicados, que se desconocen.

La hipocondroplasia se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. La mayoría de las personas con hipocondroplasia tienen progenitores de tamaño medio; estos casos son debidos a una nueva mutación en el gen FGFR3. En el resto de los casos, las personas con hipocondroplasia han heredado un gen FGFR3 alterado a partir de uno o ambos progenitores afectados. Los individuos que heredan dos copias alteradas de este gen normalmente tienen problemas más graves con el crecimiento óseo que los que heredan una mutación FGFR3.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con hipocondroplasia, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen FGFR3, y su posterior secuenciación. Recomendamos comenzar el  estudio por el exón 13, donde se localiza la mutación N540K (y las minoritarias I538V, N540S y N540T) responsables del 70% de los casos y, en caso de no encontrarse, proseguir el estudio del resto de exones implicados (exones 9, 10 y 15).

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).