Hennekam, Síndrome de …, (Hennekam syndrome) - Genes CCBE1 o FAT4.

El síndrome de Hennekam es una alteración hereditaria debida a la malformación del sistema linfático. Los signos y síntomas característicos del síndrome Hennekam incluyen linfangiectasia, linfedema y rasgos faciales inusuales. Los signos y síntomas del síndrome Hennekam varían ampliamente entre los individuos afectados, incluso los que están dentro de la misma familia. La esperanza de vida depende de la gravedad de la enfermedad y puede variar de muerte en la infancia a la supervivencia en la edad adulta.

Con frecuencia, la linfangiectasia impide el flujo de líquido linfático y puede provocar la ruptura de los vasos afectados. En los intestinos, la ruptura de los vasos puede conducir a la acumulación de líquido linfático, que interfiere con la absorción de los nutrientes, grasas y proteínas, lo que puede dar lugar a ascitis quilosa. La linfangiectasia también puede afectar a los riñones, la glándula tiroides, la pleura, el pericardio y la piel. Por su parte, el linfedema en el síndrome Hennekam suele ser notable en el nacimiento y por lo general afecta a la cara y las extremidades. Los niños intensamente afectados pueden tener una gran hinchazón debida a hidropesía fetal. El linfedema generalmente es asimétrico y poco a poco empeora con el tiempo. Por otro lado, los rasgos faciales de las personas afectadas pueden incluir un aspecto aplanado de la mitad de la cara y el puente de la nariz, párpados hinchados, hipertelorismo, orejas pequeñas, hipertrofia gingival, microcefalia y craneosinostosis.

Otros signos y síntomas de la enfermedad pueden incluir discapacidad intelectual que varía de leve a grave, retraso en el crecimiento, problemas respiratorios, camptodactilia, sindactilia cutánea, anemia, poliesplenia, riñones fuera de lugar, anomalías genitales, hernia umbilical, anomalías cardíacas, pérdida de la audición, hirsutismo, pectus excavatum, escoliosis y pie zambo.

El síndrome de Hennekam es debido a mutaciones en los genes CCBE1 y FAT4. Las mutaciones en los genes CCBE1 y FAT4, representan alrededor del 50% de todos los casos de síndrome de Hennekam.           

El gen CCBE1, situado en el brazo largo del cromosoma 18 (18q21.32), codifica una proteína que se encuentra en la matriz extracelular y está implicada en la formación del sistema linfático. Específicamente, la proteína CCBE1 ayuda a la diferenciación y la migración de los linfoblastos que eventualmente forman el epitelio de los vasos linfáticos. Se han identificado al menos 13 mutaciones en el gen CCBE1 asociadas con el síndrome de Hennekam. La mayoría de estas mutaciones genéticas cambian aminoácidos en la proteína CCBE1, lo que conduce a un cambio en la forma tridimensional de la proteína. La proteína alterada no puede desempeñar su papel en la formación del epitelio de los vasos linfáticos. Un sistema linfático mal formado conduce a linfangiectasia, vasos linfáticos propensos a ruptura, linfedema, y otras características del síndrome de Hennekam.

El gen FAT4, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q28.1), codifica una proteína que se encuentra en la mayoría de los tejidos. La proteína se extiende por la membrana que rodea las células de modo que parte de la proteína se encuentra en el exterior de la célula y parte de la proteína se encuentra en el interior de la célula. Aunque se desconoce la función exacta de la proteína FAT4 es probable que participe en la determinación de la polaridad celular. Además, se cree que esta proteína funciona como un supresor tumoral. Se han reconocido al menos 7 mutaciones en el gen FAT4 que conducen al síndrome de Hennekam. Estas mutaciones genéticas reducen la actividad de la proteína FAT4, lo que parece afectar el desarrollo normal del sistema linfático. Sin embargo, el mecanismo es desconocido. Un sistema linfático mal formado conduce a linfangiectasia, vasos linfáticos propensos a ruptura, linfedema, y otras características del síndrome de Hennekam.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que  ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con síndrome de Hennekam, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CCBE1 y FAT4, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).