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GTP-ciclohidrolasa I (GTPCH I), Deficiencia de …, (Enfermedad de Segawa; Distonía 5 -DYT5-; Distonía con respuesta Dopa)  (GTP cyclohydrolase 1 Deficiency) - Gen GCH1

La deficiencia de GTP ciclohidrolasa I es una alteración hereditaria y progresiva que abarca un amplio espectro de manifestaciones clínicas. Este proceso recibe diversas denominaciones, tales como, enfermedad de Segawa, distonía 5 (DYT 5) o distonía con respuesta a Dopa (DRD).

En general, los signos y síntomas asociados a la deficiencia de GTP ciclohidrolasa I suelen comenzar a manifestarse a la edad de 6 años, aunque algunos pacientes tienen su inicio en la edad adulta. Se inicia con alteraciones de la marcha causadas por la distonía de una extremidad inferior, desarrollo posterior de parkinsonismo y fluctuación de los síntomas diurnos que se agravan a lo largo del día y con el esfuerzo, y mejoran con el sueño o reposo. En ocasiones, los primeros síntomas pueden ser la distonía de las extremidades superiores con temblor postural de la mano o lentitud de movimientos, pero generalmente aparecen posteriormente, a la edad de 10 años.

El grado de rigidez se agrava progresivamente. De hecho, la distonía postural de una de las extremidades inferiores durante la infancia se expande a todas las extremidades, desarrollando distonía generalizada durante la adolescencia. La fluctuación diurna, en esta etapa, suele comenzar a disminuir. El temblor, con inicio durante la adolescencia, se expande a todas las extremidades y el tronco durante la segunda década de vida, requiriendo en muchos casos silla de ruedas a los pocos años del inicio de la enfermedad. Los casos más leves presentan distonía focal, generalmente como posición anormal de los pies. No obstante, en los casos más graves, los síntomas anteriormente descritos pueden estar acompañados de retraso mental, convulsiones, dificultades en la deglución, salivación excesiva, alteraciones del tono muscular con hipotonía troncal e hipertonía de las extremidades, movimientos anormales, etc.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen GCH1, situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q22.1-q22.2). Este gen codifica una enzima denominada ciclohidrolasa GTP I. Esta enzima está implicada en el primero de tres etapas en la codificación de una molécula denominada tetrahidrobiopterina (BH4). La tetrahidrobiopterina desempeña un papel crítico en el procesamiento de aminoácidos en el organismo. Por ejemplo, actúa con la enzima fenilalanina hidroxilasa para convertir el  aminoácido fenilalanina en el aminoácido tirosina. La tetrahidrobiopterina también participa en las reacciones que codifican neurotransmisores. Específicamente, la tetrahidrobiopterina está involucrada en la codificación de dopamina y serotonina. Entre sus muchas funciones, la dopamina transmite señales en el interior del cerebro para llevar a cabo movimientos físicos, y la serotonina regula el estado de ánimo, la emoción, el sueño y el apetito.

Las mutaciones en el gen GCH1 dan lugar a la codificación de una enzima ciclohidrolasa GTP I con actividad reducida. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos en la enzima ciclohidrolasa GTP 1. Como consecuencia, la reducción de ciclohidrolasa GTP 1 funcional da lugar a la codificación de menos dopamina y serotonina, provocando los problemas de movimiento y otros rasgos característicos de la enfermedad.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con deficiencia de GTP ciclohidrolasa I, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen GCH1, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).