Feocromocitoma (Pheochromocytoma) - Genes VHL, NF1, RET, SDHA, SDHB, SDHCSDHD y TMEM127

Los feocromocitomas son tumores de la médula suprarrenal y de la glándula adrenal. La médula suprarrenal es el principal órgano de conversión de catecolaminas y otras hormonas, como adrenalina y noradrenalina. Por este motivo, el feocromocitoma produce, almacena y segrega catecolaminas. El exceso en circulación de catecolaminas es la causa de la gran mayoría de síntomas asociados al feocromocitoma. La presencia simultánea de diaforesis, taquicardia y cefalea, llamada triada clásica del feocromocitoma, se encuentra aproximadamente en el 25% de los casos. En la mitad de los pacientes la hipertensión es una constante, pero puede estar ausente en la mitad de los casos, dado que el incremento de catecolaminas se produce de forma intermitente lo que provoca, a su vez, que sus síntomas también puedan serlo.

La mayoría de estos tumores son esporádicos, pero en aproximadamente el 25-33% de las ocasiones se desarrollan como consecuencia de mutaciones germinales en genes que codifican subunidades de la succinildesidrogenasa (SDHA (5p15), SDHB (1p36.1-p35),  SDHC (1q23.3), SDHD (11q23) o en genes cuyas alteraciones son causa de entidades como el Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL, 3p25.3), Neurofibromatosis tipo 1 (NF1, 17q11.2) o Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2 (RET, 10q11.2) –véanse Von Hippel-Lindau, Síndrome de…- gen VHL; Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2 (MEN2) – gen RET; Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) – gen NF1 -. Además de estas entidades, las mutaciones en los genes VHL, RET, SDHA, SDHB, SDHDy TMEM127 aumentan el riesgo de paraganglioma no sindrómico -ver paraganglioma no sindrómico-.

La succinildeshidrogenasa es una enzima que desempeña un papel clave en la respiración celular como componente del ciclo del ácido tricarboxílico y de la cadena respiratoria. Las mutaciones en estos genes son causa de los síndromes de Paraganglioma  tipo 1 (SDHD), principalmente asociado a tumores de cabeza y cuello; tipo 3 (SDHC), más minoritario; y tipo 4 (SDHB), asociado con mayor frecuencia a lesiones con actividad hormonal y causantes de paragangliomas con mayor capacidad de malignización –véanse Paraganglioma Familiar Tipo 1-gen SDHD; Paraganglioma Familiar Tipo 3-gen SDHC; Paraganglioma Familiar Maligno-gen SDHB.

La Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2 (MEN2) está causada por mutaciones en el protooncogén RET, localizado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q11.2), que causan su activación constitutiva. Las mutaciones responsables de la neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 dan lugar a una proteína RET hiperactiva que probablemente provoca que las células crezcan y se dividan de forma anormal, lo que puede dar lugar a la formación de tumores en el sistema endocrino y otros tejidos. Las anomalías asociadas con feocromocitomas, presentes en el 50% de los casos de MEN2, se localizan principalmente en los exones 10,11, 13 y 16.

En el 10-26% de los casos de Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHLS) aparecen feocromocitomas. Este síndrome está causado por mutaciones inactivantes en el gen VHL, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.3) y cuya proteína participa en la angiogénesis y la regulación de la hipoxia.

Por último, pueden aparecer ocasionalmente feocromocitomas suprarenales en el 1-6% de los casos de Neurofibromatosis Tipo 1. El producto del gen susceptible, NF1, que se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 (17q11.2), es un regulador negativo de la ruta de transducción de señales Ras.

La elevada morbilidad y mortalidad asociada a estos tumores, junto con el hecho de que la mayoría de ellos podrían ser curables mediante una intervención quirúrgica en la fase benigna, hace imprescindible la detección temprana y la confirmación del diagnóstico. La clasificación genético-molecular de los pacientes con feocromocitoma es una herramienta de prestigio internacional para el diagnóstico y permite una mejor evaluación del riesgo de neoplasia, manejo clínico y consejo genético.

La mayoría de estos tumores son esporádicos. Sin embargo, en aproximadamente el 5% de los casos el feocromocitoma se produce en familias. En estos casos, el feocromocitoma tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de desarrollar tumores. Sin embargo, se necesita una mutación adicional que elimina la copia normal del gen para causar la enfermedad. Esta segunda mutación, denominada mutación somática, se adquiere durante la vida de una persona y está presente sólo en las células tumorales. En estos casos familiares, puede aparecer solo o asociado a entidades tales como la Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2 o el Síndrome de Von Hippel-Lindau.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  al desarrollo de feocromocitoma, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes VHL, NF1, RET, SDHA, SDHB, SDHCSDHD y TMEM127, respectivamente, y su posterior secuenciación. La detección de grandes deleciones e inserciones, relativamente habituales en los genes VHL, SDHB, SDHC y SDHD, se realizará mediante la técnica de PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR Real Time).

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).