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Estatura corta idiopática (Idiopathic short stature - ISS-) - Gen SHOX

Alrededor del 3% de la población es de baja estatura y la mayoría de ellos desconocen las causas. El crecimiento es un rasgo multifactorial que resulta de una compleja interacción entre diversos genes y múltiples factores ambientales. No obstante, un porcentaje relevante de los fracasos del crecimiento son consecuencia de la alteración de un gen denominado SHOX (short stature homebox-containing gene).

Este gen forma parte de los genes PAR (Pseudoautosomal Region gene family: familia de genes de región seudoautosómica), que se localizan cerca de los extremos de los cromosomas sexuales X e Y. En estas regiones PAR, existen genes que se encuentran en ambos cromosomas X e Y, por lo que tanto el varón como la mujer, tienen dos copias funcionales en cada célula. Las regiones seudoautosómicas de los cromosomas X e Y se denominan PAR1 y PAR2, encontrándose la región PAR1 en el extremo del brazo corto de ambos cromosomas y contiene 27 genes. La región PAR2 se encuentra en el brazo largo de ambos cromosomas. En los varones, las regiones seudoautosómicas se necesitan para alinearse correctamente los cromosomas X e Y durante la división celular. El apareamiento de PAR 1 X-Y parece esencial para la formación normal de la espermatogénesis, y una pérdida de PAR1 estaría relacionada con la infertilidad masculina. La región PAR2 no parece necesaria para la fertilidad.

Muchos de los genes de PAR1 y PAR2 son importantes para el desarrollo, pero sólo el gen SHOX de la región PAR1 se ha relacionado con dos alteraciones genéticas: la discondrostosis de Léri-Weill, y la displasia mesomélica de Langer. En el síndrome de Turner se encuentra ausente una de las copias del gen SHOX en las mujeres, y tienen estatura baja y anomalías esqueléticas. Por otra parte, algunas variaciones del gen SHOX se han asociado con estatura baja en personas sin ningún otro signo (estatura corta idiopática).

El gen SHOX se encuentra situado en el brazo corto de los cromosomas X e Y (Xp22.33; Yp11.3), en la región seudoautosómica PAR1. La proteína codificada por este gen es un factor de transcripción que desempeña un papel en el desarrollo óseo y es particularmente importante para el crecimiento y la maduración de los huesos en los brazos y las piernas. Una copia del gen SHOX se encuentra en cada uno de los cromosomas sexuales en una zona denominada la región seudoautosómica. Los genes en la región seudoautosómica están presentes en ambos cromosomas. Como consecuencia, las mujeres (que tienen dos cromosomas X) y los varones (que tienen un X y un cromosoma Y) tienen dos copias funcionales del gen SHOX en cada célula. También se ha demostrado que existe una asociación directa entre el número de copias activas del gen SHOX y la altura.

Las supresiones de todo el gen SHOX o mutaciones dentro o cerca del gen han sido identificadas en algunas personas con baja estatura. Esta baja estatura se describe generalmente como idiopática, lo que significa que no está asociada con los rasgos característicos de una enfermedad o síndrome. Sin embargo, se han descrito casos de personas con baja estatura y cambios en el gen SHOX que presentan anomalías esqueléticas leves. Las mutaciones en el gen SHOX que tienen lugar en heterocigosis, además de asociarse con la estatura corta idiopática, se asocian a la discondrostosis de Léri-Weill y al síndrome de Turner. En homocigosis, se asocian a la forma más grave, llamada Displasia mesomélica de Langer. La mayoría de las mutaciones detectadas en el gen SHOX son deleciones (70%), por lo que se recomienda iniciar el estudio mediante un análisis MLPA (Multiple Ligation-Dependent-Probe-Assay), o sus equivalentes. En su secuencia codificante se han identificado, hasta ahora, más de 60 mutaciones diferentes.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con estatura corta idiopática, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen SHOX, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).