Instituto Valenciano de Microbiología
(IVAMI)

Masía El Romeral
Ctra. de Bétera a San Antonio Km. 0,3
46117 Bétera (Valencia)
Tel. 96 169 17 02
Fax 96 169 16 37
Email: 
www.ivami.com
CIF B-96337217

Imprimir

Displasia tanatofórica (Thanatophoric dysplasia -TD-) - Gen FGFR3

La displasia tanatofórica (TD) es una de las displasias esqueléticas que con mayor frecuencia presenta episodios letales. Los síntomas clínicos incluyen acortamiento micromélico de las extremidades, platispondilia, macrocefalia y reducción de la cavidad torácica. Los individuos afectados generalmente mueren en el período neonatal por dificultad respiratoria debida a hipoplasia pulmonar. Se diferencian dos fenotipos, TD tipo I (TD I) y TD tipo II (TD II). El primero de ellos es el más habitual y se caracteriza por fémur curvo y platispondilia, mientras que en el segundo el fémur es recto y puede presentar cráneo en hoja de trébol.

Ambos fenotipos de la displasia tanatofórica son debidos a mutaciones en el gen FGFR3, situado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3). La proteína codificada por este gen, denominada receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3, es parte de una familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos que comparten estructuras y funciones similares. Estas proteínas desempeñan un papel en varios procesos celulares importantes, incluyendo la regulación del crecimiento y la división celular, la determinación del tipo de célula, la formación de los vasos sanguíneos, la cicatrización de heridas y el desarrollo antes del nacimiento. La proteína FGFR3 interactúa con factores específicos de crecimiento en el exterior de la célula y recibe señales que controlan el crecimiento y el desarrollo. Cuando estos factores de crecimiento se unen a la proteína FGFR3, la proteína desencadena una cascada de reacciones químicas en el interior de la célula que la instruyen para llevar a cabo ciertos cambios, como la maduración de asumir funciones especializadas. Varias isoformas de la proteína FGFR3 se codifican a partir del gen FGFR3. Las diferentes isoformas se encuentran en diversos tejidos del organismo e interactúan con una variedad de factores de crecimiento. Muchas isoformas se encuentran en las células que forman los huesos. Se cree que en las células óseas, la proteína FGFR3 regula el crecimiento óseo mediante la osificación, particularmente en los huesos largos. Una isoforma particular de la proteína FGFR3 se encuentra específicamente en las células epiteliales, incluyendo las células que forman la epidermis.

Se han identificado al menos 10 mutaciones del gen FGFR3 responsables del fenotipo I de displasia tanatofórica. La mayoría de estas mutaciones cambian un único aminoácido en la proteína FGFR3. La mutación más frecuente sustituye el aminoácido cisteína por el aminoácido arginina en la posición 248 de la proteína (Arg248Cys o R248C). Otras mutaciones codifican una proteína más larga de lo normal. Por su parte, sólo una mutación se ha demostrado que causa el tipo II de displasia tanatofórica. Esta mutación reemplaza al aminoácido lisina por el aminoácido ácido glutámico en la posición 650 de la proteína FGFR3 (Lys650Glu o K650E). Este cambio afecta a una parte diferente de la proteína FGFR3 que las mutaciones que causan el tipo I. Todas las mutaciones localizadas hasta ahora como responsables de TD I han sido localizadas en el dominio extracelular y han creado residuos de cisteína. Los residuos de cisteína creados por las mutaciones pueden provocar la formación de enlaces disulfuro entre los dominios extracelulares de los monómeros mutantes, induciendo posiblemente a una activación constitutiva de FGFR3 que requiere dimerización para la transducción de señales.

La displasia tanatofórica es considerada una alteración autosómica dominante debido a que una copia mutada del gen FGFR3 en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Prácticamente todos los casos de displasia tanatofórica son debidos a nuevas mutaciones en el gen FGFR3 y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con displasia tanatofórica (TD), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen FGFR3, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre) en caso de diagnóstico postnatal. Para diagnóstico prenatal líquido amniótico.