Denys-Drash, Síndrome de…, (Denys-Drash syndrome) - Gen WT1
El síndrome de Denys-Drash se caracteriza por la asociación de nefropatía grave (esclerosis glomerular y mesangial precoz), tumor de Wilms y disgenesia gonadal que da lugar a seudohermafrotidismo. El fallo renal normalmente tiene una aparición precoz, antes de los cinco años de edad. Ocurre lo mismo con el tumor de Wilms, que acabarán desarrollando el 90% de los afectados por el síndrome de Denys-Drash, habitualmente con una aparición incluso más precoz de lo habitual, es decir, antes de los 18 meses. Aunque los varones con síndrome de Denys-Drash tienen el patrón típico masculino de cromosomas (46, XY), tienen disgenesia gonadal, con genitales ambiguos o con genitales completamente femeninos. Los testículos de los varones afectados no descienden, lo que significa que se encuentran ubicados anormalmente en la pelvis, el abdomen o la ingle. Debido a ello, los varones afectados son generalmente infértiles. Por su parte, las mujeres afectadas suelen tener genitales normales y presentan sólo las características renales de la enfermedad. Debido a que no tienen todas las características asociadas, son generalmente diagnosticadas de síndrome nefrótico aislado.
Este proceso es debido a mutaciones puntuales en el gen WT1, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). Este gen codifica una proteína que es necesaria para el desarrollo de los riñones y las gónadas. Dentro de estos tejidos, la proteína WT1 desempeña un papel en el crecimiento celular, la diferenciación celular y la apoptosis. Para llevar a cabo estas funciones, la proteína WT1 regula la actividad de otros genes uniéndose a regiones específicas del ADN. Sobre la base de esta acción, la proteína WT1 se denomina un factor de transcripción.
Se han identificado al menos 80 mutaciones en el gen WT1 en las personas con el síndrome de Denys-Drash. Estas mutaciones se producen casi siempre en el exón 8 y en el exón 9 del gen WT1. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos individuales en la proteína WT1. La mutación más frecuente que causa el síndrome de Denys-Drash, encontrada en alrededor del 40% de los casos, sustituye el aminoácido arginina por el triptófano en la posición 394 de la proteína (Arg349Trp R349W). Las mutaciones que causan el síndrome de Denys-Drash dan lugar a la codificación de una proteína WT1 anormal que no puede unirse al ADN. Como consecuencia, la actividad de ciertos genes no está regulada, lo que afecta el desarrollo de los riñones y de los órganos genitales. En raras ocasiones, una mutación en el exón 8 o el exón 9 del gen WT1 causa una enfermedad relacionada denominada síndrome de Frasier -ver Frasier, Síndrome de...-. Debido a que estas dos enfermedades comparten una causa genética y tienen características que se solapan, se cree que son parte de un mismo espectro de la enfermedad y no dos enfermedades distintas.
El síndrome de Denys-Drash se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Denys-Drash, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen WT1, y su posterior secuenciación.Se recomienda iniciar el estudio por los exones 8 y 9 donde se localizan la mayoría de alteraciones, con la posible reducción de tiempo y coste que conlleva en la mayoría de los casos. En caso de no encontrarse la mutación en esta región, se ofrece la posibilidad de completar el estudio del gen mediante la amplificación y secuenciación del resto de los exones.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).