Cavernomatosis cerebral (Cerebral cavernous malformation) - Genes KRIT1 (CCM1), CCM2 y PDCD10 (CCM3)
La cavernomatosis cerebral es un síndrome debido a malformaciones cavernosas cerebrales constituidas por un conjunto de capilares de forma y tamaño irregulares. Estos capilares tienen las paredes extremadamente delgadas y carecen de fibras elásticas. Como consecuencia, los vasos sanguíneos son propensos a desarrollar hemorragias que pueden provocar problemas de salud graves. Las malformaciones cavernosas se pueden originar en cualquier parte del organismo, pero generalmente generan sintomatología grave sólo cuando se producen en el cerebro y en la médula espinal. Aproximadamente el 25 por ciento de los individuos con cavernomatosis cerebral nunca presentan problemas de salud relacionados con el proceso, aunque la mayoría cursa con síntomas graves, tales como cefaleas, convulsiones, parálisis, pérdida auditiva o visual y hemorragia cerebral. La ubicación y el número de malformaciones cavernosas cerebrales determinarán la gravedad de la afección. Estas malformaciones pueden cambiar en tamaño y número con el tiempo.
Existen dos formas de la enfermedad: hereditaria y espontánea. La cavernomatosis cerebral hereditaria es la consecuencia de mutaciones en al menos tres genes: KRIT1 (CCM1), CCM2 y PDCD10 (CCM3). Las funciones precisas de estos genes no se conocen con exactitud, aunque algunos estudios muestran que las proteínas codificadas por estos genes se encuentran en las uniones de los vasos sanguíneos. Estas proteínas interactúan entre sí, formando un complejo que refuerza las interacciones entre las células y los espacios de difusión de los vasos sanguíneos. Las mutaciones en cualquiera de los tres genes alteran la función del complejo de proteínas, dando lugar a uniones debilitadas que predispone a las hemorragias. Las mutaciones en estos tres genes representan del 85 al 95 por ciento de todos los casos de malformaciones cavernosas cerebrales familiares. El restante 5 a 15 por ciento de los casos, puede deberse a mutaciones en genes no identificados o a otras causas desconocidas. En los casos espontáneos de la enfermedad no existen mutaciones en los genes KRIT1, CCM2 y PDCD10, desconociéndose su causa.
El gen CCM2, situado en el brazo corto del cromosoma 7 (7p13) y codifica la proteína llamada malcavernina, que refuerza las interacciones entre las células que forman los vasos sanguíneos y los espacios dedifusión de los vasos y también está implicada en la angiogénesis. La malcavernina interactúa con otras proteínas para formar un complejo que se encuentra en las uniones que conectan las células vecinas. Como parte de este complejo, malcavernina ayuda a desactivar una molécula de señalización conocida como RhoA-GTPasa. Esta molécula juega un papel en la regulación del citoesqueleto de actina. Cuando el complejo está activo, la RhoA-GTPasa estimula la formación de fibras de actina, que se ha relacionado con uniones débiles entre las células y el incremento de difusión a partir de los vasos sanguíneos. Se han identificado docenas de mutaciones en el gen CCM2 en las personas con cavernomatosis cerebral. La mayoría de estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína malcavernina anormalmente corta o no funcional. Una deficiencia de esta proteína probablemente impide la función del complejo. Como consecuencia, se altera la señalización de RhoA-GTPasa, debilitando las uniones celulares y aumentando la permeabilidad de las paredes de los vasos sanguíneos. Las mutaciones en el gen CCM2 están involucrados en aproximadamente el 15 por ciento de todos los casos de malformaciones cavernosos cerebrales hereditarias.
El gen KRIT1 (CCM1), situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q21.2), y codifica la proteína KRT1 que refuerza las interacciones entre las células que forman los vasos sanguíneos y los espacios de difusión a partir de ellos. Esta proteína KRIT1 ayuda a desactivar una molécula de señalización conocida como RhoA-GTPasa. Se han identificado más de 100 mutaciones en el gen KRIT1, y casi todas ellas codifican una señal de parada prematura en la síntesis proteica de KRIT1, impidiendo la síntesis adecuada de proteínas KRIT1. Como resultado, se inhibe la activación del complejo RhoA-GTPasa, debilitando las uniones celulares y generando un aumento de la permeabilidad de las paredes de los vasos sanguíneos y por lo tanto facilitan las hemorragias cerebrales. Las mutaciones en el gen KRIT1 son responsables del 50 % de todos los casos de cavernomatosis cerebrales hereditarias. Una mutación debida a la sustitución del nucleótido de citosina por timina en la posición 1363 del gen (1363C>T) es responsable del 70% de la malformación tipo hereditaria en los casos hispanos.
El gen PDCD10 (CCM3), situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q26.1), codifica una proteína cuya función exacta aún no se conoce, aunque se sugiere que actúa con otras proteínas para fortalecer las interacciones entre las células e impedir la difusión a partir de los vasos sanguíneos. Esta proteína también se cree que participa en la apoptosis celular cuando éstas han completado un cierto número de divisiones celulares o errores acumulados en su ADN. Las mutaciones en el gen PDCD10 son responsables de aproximadamente el 10 por ciento de los casos de las cavernomatosis cerebrales familiares. Estas mutaciones incluyen una deleción de todo el gen, la deleción de pequeños segmentos de ADN, y sustituciones de nucleótidos. Estas mutaciones dan lugar a una proteína anormal, o a la ausencia completa de ella.
Esta malformación tiene un patrón de herencia autosómica dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar el proceso. Sin embargo, la mayoría de las personas con cavernomatosis cerebral corresponden a la forma esporádica de la enfermedad y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la cavernomatosis cerebral, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes KRIT1 (CCM1), CCM2 y PDCD10 (CCM3), respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).