Beckwith-Wiedemann, Síndrome de…, (Beckwith-Wiedemann syndrome) -Genes CDKN1C (= p57), H19, IGF2, KCNQOT1 y Cromosoma 11.
El síndrome de Beckwith-Wiedemann es un cuadro polimalformativo de expresividad variable que se caracteriza por sobrecrecimiento pre y postnatal, macroglosia, occipucio prominente, cardiomegalia, hiperplasia pancreática, onfalocele, nefromegalia, edad ósea avanzada, riesgo elevado de desarrollar tumor de Wilms, carcinoma hepatocelular, hepatoblastoma, carcinoma adrenocortical, gonadoblastoma, teratoma gástrico congénito, rabdomiosarcoma y neuroblastoma. Algunas de estas complicaciones son la causa de una tasa de mortalidad del 20%. El riesgo global de desarrollar alguna de estas neoplasias, especialmente las tres primeras, se encuentra entre el 8 y el 20%. Este riesgo comienza a disminuir progresivamente a partir de los 8 años de edad. En todo caso, resulta esencial el cribado periódico para descartar la presencia de tumores, incluso en el período embrionario.
El síndrome de Beckwith-Wiedemann se produce por un desequilibrio en la expresión del imprinting genético en la región p15 del cromosoma 11 (11p15), donde se encuentran adyacentes los genes KCNQOT1 y H19 -que son transcritos pero no traducidos (es decir, no codifican ninguna proteína)- y CDKN1C e IGF2, que sí que codifican proteínas. Normalmente, la expresión de estos genes se produce únicamente en el alelo paterno (KCNQOT1 e IGF2) o en el alelo materno (CDKN1C y H19).
El gen IGF2 codifica un factor de crecimiento fetal que promueve el crecimiento de forma similar a la insulina. El incremento de su expresión explicaría el hipercrecimiento somático y la predisposición al desarrollo de tumores. Por su parte, el gen CDKN1C (= p57) codifica una proteína supresora del crecimiento y la proliferación celular perteneciente a la familia de inhibidores Cdk, por lo que su alteración también explica la elevada predisposición al desarrollo de tumores de los individuos afectados por el síndrome de Beckwith-Wiedemann. La transcripción del ARN de los genes KCNQOT1 y H19 suprime la expresión de la copia materna del gen IGF2 y la paterna del gen CDKN1C, respectivamente.
El desequilibrio en la expresión del imprinting genómico de los genes localizados en la región 11p15 puede generarse a partir de diversos mecanismos. En el 5-10% de los casos son esporádicos y en el 40% de los casos son familiares y se encuentran mutaciones en el alelo materno de CDKN1C. Sin embargo, la mayoría de los individuos afectados no presentan mutaciones, sino una pérdida de expresión del alelo materno del gen CDKN1C, causada por isodisomía paterna de 11p15, lo que también podría explicar el incremento de la expresión del gen IGF2. El patrón de metilación del ADN en los genes KCNQOT1 y H19 es diferente en varones y mujeres, por lo que un patrón de imprinting genómico anormal puede detectarse a partir del análisis de la metilación del ADN en las islas CpG específicas en los genes KCNQOT1 y H19. En el 60% de los individuos afectados hay hipometilación del gen KCNQOT1 materno y, entre el 2 y el 7% de los pacientes, tienen hipermetilación del gen materno H19, lo que disminuye la expresión del gen CDKN1C y posiblemente origina mayores niveles de expresión del gen IGF2.
En aproximadamente el 85% de los casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann, sólo una persona en una familia ha sido diagnosticada con la enfermedad. Sin embargo, los padres de un niño con el síndrome de Beckwith-Wiedemann pueden tener otros niños con la enfermedad. Este riesgo depende de la causa genética de la condición. Otro 10 a 15% de las personas con el síndrome de Beckwith-Wiedemann forman parte de familias con más de un miembro de la familia afectada. En la mayoría de estas familias, la enfermedad parece tener un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de estos casos, las personas con síndrome de Beckwith-Wiedemann heredan el cambio genético de sus madres. En raras ocasiones, el síndrome de Beckwith-Wiedemann es debido a cambios en la estructura del cromosoma 11. Algunas de estas anomalías cromosómicas se heredan de los padres, mientras que otras se producen por eventos aleatorios durante la formación de las células reproductivas o en las primeras etapas del desarrollo antes del nacimiento.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Beckwith-Wiedemann, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CDKN1C, IGF2 y KCNQOT1, respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por aquellos genes con mayor frecuencia de mutaciones en su secuencia. Para el gen H19, que no se transcribe, analizaríamos la secuencia de 2.000 pb en busca de alteraciones genéticas.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).