Amiloidosis por transtirretina (ATTR Amyloidosis Transthyretin type); Polineuropatía amiloidótica familiar (FAP: Familial Amyloid Polyneuropathy); Cardiomiopatía amiloidótica familiar (FAC: Familial Amyloid Cardiomiopathy); Amiloidosis sistémica familiar (SFA: Systemic Familial Amyloidosis); Amiliodosis tipo 1 - Gen TTR 

El término amiloidosis define a un grupo de enfermedades caracterizadas por la acumulación de depósitos proteicos insolubles, en forma de fibras, en determinados órganos y tejidos. Estos depósitos de proteínas se producen con mayor frecuencia en el sistema nervioso periférico, causando una neuropatía periférica. El sistema nervioso autónomo, también puede verse afectado por la amiloidosis, y en algunos casos, el sistema nervioso central también puede afectarse. Otras áreas que pueden afectarse incluyen el corazón, los riñones, los ojos y el tracto gastrointestinal. La edad en la que los síntomas comienzan a desarrollarse varía ampliamente entre los individuos afectados, siendo por lo general entre los 20 y 70 años de edad.

Existen tres formas principales de amiloidosis por transtiretina, que se distinguen por sus síntomas y los sistemas del organismo a los que afectan:

• La forma de amiloidosis transtiretina neuropática, también denominada polineuropatía amiloidótica familiar, afecta principalmente a los sistemas nerviosos periférico y autónomo, lo que provoca una neuropatía periférica y la dificultad para controlar las funciones corporales. Las deficiencias en las funciones corporales pueden incluir impotencia sexual, diarrea, estreñimiento, problemas para orinar e hipotensión ortostática. Además, algunas personas afectadas presentan problemas cardíacos y renales. Los problemas oculares pueden incluir opacidad del vítreo, sequedad ocular y  glaucoma. Algunas personas con esta forma de amiloidosis por transtiretina desarrollan el síndrome del túnel carpiano.

• La forma de amiloidosis por transtiretina leptomeníngea afecta principalmente al sistema nervioso central. En las personas con esta forma, la amiloidosis se produce en las leptomeninges. La acumulación de proteína en este tejido puede causar derrame cerebral y hemorragia cerebral, hidrocefalia, ataxia, rigidez y parálisis espástica, convulsiones y demencia. También pueden producirse problemas oculares similares a las de la forma neuropática. Cuando las personas con amiloidosis por transtiretina leptomeníngea presentan problemas oculares, se dice que tienen la forma oculoleptomeningea.

• La forma cardíaca de la amiloidosis por transtiretina, conocida como cardiomiopatía amiloidótica familiar, afecta el corazón. Las personas con amiloidosis cardíaca pueden presentar arritmia, cardiomegalia, o hipertensión ortostática. Estas anomalías pueden dar lugar a insuficiencia cardíaca progresiva y la muerte. En ocasiones, las personas con la forma cardíaca de la amiloidosis por transtiretina tienen neuropatía periférica leve.

La amiloidosis por transtiretina es debida a mutaciones en el gen TTR, situado en el brazo largo del cromosoma 18 (18q12.1). Este gen, codifica la proteína transtiretina (TTR). La proteína TTR, de 127 aminoácidos y 14kDa, consta de cuatro subunidades, sintetizadas principalmente en el hígado, plexos coroideos del cerebro y epitelio pigmentado retiniano del ojo. Está presente en el plasma sanguíneo y en el líquido cefalorraquídeo y tiene, entre otras funciones biológicas, la de unirse y transportar tiroxina (T4) en plasma (15%), pero fundamentalmente en el líquido cefalorraquídeo, contribuyendo al transporte de T4 a través de la barrera hematoencefálica. Además, transporta la vitamina A en el plasma. Las variantes de TTR se unen con mayor afinidad con la T4 y aumentan la concentración de T4 y T3 en sangre, dando lugar a un proceso denominado hipertiroxinemia eutiroidea familiar, caracterizado por elevada concentración de T4 con tiroides normal.

Las mutaciones de la proteína TTR desencadenan neuropatías periféricas o autonómicas  y cardiomiopatías familiares. Se han identificado más de 100 mutaciones genéticas en la transtiretina en poblaciones endogámicas. Estas mutaciones inducen cambios conformacionales que desestabilizan a la proteína, provocando su agregación en forma de fibrillas de amiloide, presentes tanto en las formas hereditarias de amiloidosis sistémica, como en las adquiridas. El crecimiento daría lugar a material amiloide que se acumula en los tejidos y órganos, causando disfunción orgánica y, finalmente, la muerte. Estas mutaciones de la transtiretina podrían considerarse marcadores preclínicos de la enfermedad, ya que pueden detectarse en los pacientes con manifestaciones clínicas asociadas a FAP, y también en sus familiares asintomáticos con riesgo de padecer la enfermedad y/o transmitirla a su descendencia. Las mutaciones más comunes son: A109T, T119M, H90A, G6S, V30M, V122I, T60A y L58H, entre otras. Estas variantes de TTR, causantes de síndromes ATTR familiares, son raras, pero algunas son comunes en determinadas poblaciones humanas. V30M (Portugal, Japón, Suecia, Islas Baleares), V122I (americanos de origen africano, y en África Occidental), T60A (Irlandeses y americanos de origen irlandés), L58H (EE.UU.) o G6S (europeos de raza blanca).

El diagnóstico precoz es esencial, al tratarse de una enfermedad neurodegenerativa, cuyo único tratamiento posible es el transplante hepático, por ser el hígado donde se sintetiza el 98% de la proteína TTR, aunque cuando esté afectado el SNC el transplante no eliminaría la enfermedad.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. En raras ocasiones, los casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. No todas las personas que tienen una mutación en el gen TTR desarrollarán amiloidosis transtiretina.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con amiloidosis por transtiretina, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen TTR, y su posterior secuenciación. 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).