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Acro-dermato-ungueal-lacrimal-dental –ADULT-, Síndrome ... (Acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth –ADULT- syndrome) - Gen TP63 (= TP73L)

El síndrome ADULT (acro-dermato-ungueal-lacrimal-dental) es una enfermedad rara caracterizada por electrodactilia, sindactilia, anomalías como displasia ectodérmica en los dedos y uñas de los pies, exceso de pecas y lunares, pechos y pezones hipoplásicos, atresia del conducto lagrimal, alopecia frontal y pérdida prematura de los dientes permanentes.

El síndrome ADULT muestra un solapamiento considerable con el síndrome EEC (ectrodactyly, ectodermal dysplasia, cleft lip/palate -electrodactilia, displasia ectodérmica y labio/paladar hendidos-) –véase EEC (Electrodactilia, Displasia ectodérmica y labio/paladar Hendidos), Síndrome – gen TP63 y con el síndrome de Hay-Wells –véase Hay-Wells, Síndrome de…-gen TP63-, aunque con este último en menor medida que con el primero. Todos ellos están generados por mutaciones en el gen TP63, situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q28). Este gen es fundamental durante el desarrollo embrionario, especialmente para las extremidades y otros tejidos derivados el ectodermo. Específicamente, el gen TP63 codifica la proteína p63 tumoral (p63), que actúa como un factor de transcripción. La acción de p63 ayuda a regular numerosas actividades celulares, incluyendo el crecimiento y la proliferación celular, el mantenimiento de células, la diferenciación celular, la adhesión celular y la apoptosis. La proteína p63 desempeña un papel crítico a comienzos del desarrollo. Es especialmente importante para el desarrollo normal de las estructuras ectodérmicas, tales como la piel, el cabello, los dientes y las uñas. Además, se cree que desempeña un papel esencial en el desarrollo de las extremidades, los rasgos faciales, el sistema urinario, y otros órganos y tejidos. Además de sus funciones en el desarrollo, la proteína p63 parece ser necesaria para el mantenimiento de varias células y tejidos posteriormente a lo largo de la vida.

Existe una correlación fenotipo-genotipo en las alteraciones reportadas en el gen TP63 (= TP73L). Mayoritariamente, las mutaciones asociadas al síndrome ADULT afectan al dominio transactivador (TA) del gen, mientras que las mutaciones asociadas al síndrome EEC se localizan en la región de unión al ADN e impiden su unión. Por otro lado, todas las mutaciones sin sentido asociadas al síndrome de Hay-Wells se ubican en el dominio con motivo alfa-estéril (SAM) e interrumpen la interacción con otras proteínas.

No obstante, ha habido algún caso de mutación en la región de unión al ADN que fenotípicamente se asociaba más bien al síndrome ADULT. Se trata de las mutaciones R298Q y R298G. Aunque estas mutaciones se localicen en el dominio de unión al ADN son funcionalmente distintas de las mutaciones asociadas al síndrome EEC, ya que no producen la pérdida de unión al DNA, sino que provocan un incremento de la transactivación y, por tanto, un incremento de la expresión génica.

En todo caso, estas mutaciones ponen de manifiesto la superposición de las manifestaciones fenotípicas en los síndromes asociados a mutaciones en el gen TP63 y la similitud entre estas alteraciones, así como la manifiesta utilidad de la secuenciación del gen TP63 para establecer un diagnóstico definitivo fiable.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un padre con la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome ADULT, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen TP63, y su posterior secuenciación. En caso de sospecha previa de síndrome ADULT se ofrece la posibilidad de iniciar el estudio por el exón 8, donde se ubican las mutaciones más frecuentemente asociadas a éste (R298G y R298Q).

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada en caso de diagnóstico postnatal. (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).