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Seudoobstrucción intestinal (Intestinal pseudo-obstruction) - Genes FLNA y ACTG2 

La seudoobstrucción intestinal o seudoobstrucción intestinal crónica idiopática, es una enfermedad caracterizada por la alteración de las contracciones musculares que transportan los alimentos a través del tracto digestivo. Esta alteración puede ser miogénica o neurogénica. Cuando la enfermedad se produce por sí misma, se denomina seudoobstrucción intestinal primaria o idiopática. Sin embargo, esta enfermedad también puede desarrollarse como una complicación de otra enfermedad. En estos casos, se denomina seudoobstrucción intestinal secundaria.

La seudoobstrucción intestinal da lugar a una acumulación de alimentos parcialmente digeridos en el intestino. Esta acumulación puede causar distensión y dolor, náuseas, vómitos y estreñimiento o diarrea. Las personas afectadas manifiestan pérdida de apetito y deterioro de la capacidad de absorber los nutrientes, que pueden llevar a la desnutrición. Estos síntomas se asemejan a los de una obstrucción intestinal, pero en la seudoobstrucción intestinal no se produce ningún bloqueo. Otros signos y síntomas adicionales pueden incluir disfunción de la vejiga, hipotonía, espasticidad, oftalmoplejia, discapacidad intelectual, convulsiones, rasgos faciales inusuales e infecciones recurrentes. Esta enfermedad puede desarrollarse en cualquier momento de la vida y sus síntomas pueden variar de leves a intensos. Algunas personas afectadas pueden requerir apoyo nutricional. Dependiendo de la gravedad, puede requerir suplementos nutricionales, una sonda de alimentación, o nutrición intravenosa intravenosa.

Este proceso puede ser debido a mutaciones en el gen FLNA (filamin A) o en el gen ACTG2 (actin, gamma 2, smooth muscle, enteric). Las mutaciones en otros genes implicados en la contracción del músculo liso también pueden causar seudoobstrucción intestinal. Las mutaciones en genes adicionales aún no identificados también podrían dar lugar a esta enfermedad. En algunos individuos afectados, se desconoce la causa de la enfermedad.

El gen FLNA (filamin A), situado en el largo del brazo del cromosoma X (Xq28), codifica la proteína filamina A, que ayuda a constituir el citoesqueleto que da estructura a las células y les permite cambiar de forma y moverse. La filamina A se une a otra proteína denominada actina y ayuda a formar la red ramificada de filamentos que forman el citoesqueleto celular. Además, la filamina A también une la actina con muchas otras proteínas para realizar varias funciones en el interior de la célula, incluyendo la regulación del desarrollo esquelético y el cerebro, la formación de vasos sanguíneos y la coagulación sanguínea. Algunas mutaciones en el gen FLNA asociadas con seudoobstrucción intestinal dan lugar a una proteína filamina A anormalmente corta. Otras mutaciones dan lugar a duplicaciones o deleciones de material genético en el gen FLNA. Se cree que estos cambios genéticos pueden alterar la función de la proteína filamina A, conduciendo a anomalías en el citoesqueleto de las células nerviosas en el tracto gastrointestinal. Estas anomalías dan lugar al deterioro de la peristalsis, que provoca dolor abdominal y otros síntomas gastrointestinales de la enfermedad. Las deleciones o duplicaciones de material genético que afectan el gen FLNA también pueden incluir genes adyacentes en el cromosoma X. Los cambios en los genes adyacentes pueden dar lugar a los otros signos y síntomas, tales como las anomalías neurológicas y los rasgos faciales inusuales que se producen en algunos individuos afectados.

El gen ACTG2 (actin, gamma 2, smooth muscle, enteric), situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p13.1), codifica la proteína γ-2 actina. La proteína γ-2 actina se encuentra en células del músculo liso donde es necesaria para la contracción de los músculos lisos en los intestinos y la vejiga. Estas contracciones mueven los alimentos a través de los intestinos como parte del proceso digestivo y vacían la orina de la vejiga. Las mutaciones del gen ACTG2 dificultan la formación de filamentos de actina en el citoesqueleto y reducen la capacidad de los músculos lisos en los intestinos y la vejiga para contraerse, lo que lleva a los signos y síntomas de seudoobstrucción intestinal.

La seudoobstrucción intestinal secundaria ocurre como una complicación de otros procesos que dañan los músculos o los nervios del tracto intestinal, como la enfermedad de Parkinson, la diabetes tipo 2, varios tipos de distrofia muscular o la enfermedad de Kawasaki. Además, esta afección es un rasgo característico de ciertos síndromes hereditarios, como el síndrome de hipoperistalsis intestinal megacistis-microcolon (MMIHS) o la encefalopatía mitocondrial neurogastrointestinal (enfermedad MNGIE). Las infecciones, la cirugía o ciertos medicamentos también pueden causar seudoobstrucción intestinal secundaria.

Con frecuencia, esta enfermedad no se hereda. En los casos en los que la enfermedad se hereda, puede tener diferentes patrones de herencia. Por una parte, la seudoobstrucción intestinal debida a mutaciones en el gen FLNA se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, que sólo tienen un cromosoma X, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, la mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para que la enfermedad se exprese. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas a X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. Por otra parte, la seudoobstrucción intestinal también puede ser heredada con un patrón autosómico dominante o autosómico recesivo. La herencia autosómica dominante significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que la enfermedad se exprese. La herencia autosómica recesiva significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Cuando la seudoobstrucción intestinal no se hereda con un patrón autosómico dominante o autosómico recesivo, se desconoce la causa genética de la enfermedad.

Cuando la seudoobstrucción intestinal es una característica de la enfermedad de MNGIE, se hereda con un patrón mitocondrial, también conocido como herencia materna. Este patrón de herencia se aplica a genes contenidos en el ADN mitocondrial. Las alteraciones mitocondriales pueden aparecer en cada generación de una familia y puede afectar tanto a varones como a mujeres sin embargo, los varones no pueden transmitir rasgos mitocondriales a sus hijos. En algunos casos, el patrón de herencia es desconocido.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con seudoobstrucción intestinal, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes FLNA y ACTG2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).