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Neuroblastoma (Neuroblastoma) – Genes ALK, KIF1B, MYCN y PHOX2B. 

El neuroblastoma es un tipo de cáncer que afecta con más frecuencia a los niños. Esta alteración tiene lugar cuando los neuroblastos se multiplican sin control formando un tumor. Con mayor frecuencia, el tumor se origina en el tejido nervioso de la glándula adrenal situado por encima de cada riñón. Otras zonas comunes en las que se forma el tumor incluyen el tejido nervioso en el abdomen, el tórax, el cuello o la pelvis. Además, el neuroblastoma puede propagarse a otras partes del organismo con metástasis en los huesos, el hígado o la piel.

Las personas afectadas pueden desarrollar signos y síntomas generales tales como irritabilidad, fiebre, cansancio, dolor, pérdida de apetito, pérdida de peso y diarrea. Otros signos y síntomas más específicos dependen de la localización del tumor y dónde se ha extendido. Un tumor en el abdomen puede provocar hinchazón abdominal. Un tumor en el tórax puede provocar dificultad respiratoria. Un tumor en el cuello puede provocar daño a los nervios conocido como síndrome de Horner, que provoca párpados caídos, pupilas pequeñas, disminución de la sudoración, y piel de color rojo. Una metástasis en el hueso puede causar dolor en los huesos, contusiones, piel pálida o círculos oscuros alrededor de los ojos. Los tumores en la columna vertebral pueden ejercer presión sobre la médula espinal y causar debilidad, entumecimiento o parálisis de los brazos o las piernas. La aparición de zonas azuladas o violáceas indica que el neuroblastoma se ha extendido a la piel.

Además, los tumores de neuroblastoma pueden liberar hormonas que pueden conducir a otros signos y síntomas tales como presión arterial elevada, palpitaciones, enrojecimiento de la piel, y sudoración. En raras ocasiones, las personas con neuroblastoma pueden desarrollar el síndrome opsoclono mioclono, caracterizado por movimientos oculares rápidos y movimientos musculares espasmódicos. Esta alteración se produce como consecuencia del mal funcionamiento del sistema inmunológico y ataques al tejido nervioso. El neuroblastoma es más frecuente en los niños antes de los 5 años y rara vez se presenta en adultos.

El neuroblastoma y otros tipos de cáncer tienen lugar cuando se produce una acumulación de mutaciones genéticas en los genes críticos que controlan el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular, permitiendo que  las células crezcan y se dividan sin control formando un tumor. Se ha demostrado que las mutaciones en los genes ALK y PHOX2B aumentan el riesgo de desarrollar neuroblastoma esporádico y familiar. Además, la supresión de ciertas regiones en el gen KIF1B están asociadas con el desarrollo del neuroblastoma. Por otro lado, los cambios genéticos en el gen MYCN se asocian con la gravedad de la enfermedad, pero se cree que no es la causante.           

El gen ALK, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p23), codifica una proteína denominada kinasa linfoma anaplásico, que forma parte de los receptores tirosina quinasas (RTK). Los receptores tirosinas quinasas transmiten señales desde la superficie celular en la célula a través de la transducción de señal. Aunque la función específica de esta proteína es desconocida, parece desempeñar un papel importante en la proliferación celular. Se han identificado al menos 16 mutaciones en el gen ALK en algunas personas con neuroblastoma. Las mutaciones en el gen ALK cambian aminoácidos en la kinasa linfoma anaplásico. La mutación más común reemplaza el aminoácido arginina por el aminoácido glutamina en la posición 1275 (Arg1275Gln o R1275Q). Esta mutación se ha identificado tanto en el neuroblastoma familiar como en el esporádico. Los cambios en el gen ALK conducen a una versión anormal de la proteína que es constitutivamente activa, lo que induce la proliferación anormal de células nerviosas inmaduras y conduce a neuroblastoma.

El gen KIF1B, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.2), es un gen supresor tumoral que codifica una proteína denominada kinesina 1B, parte de la familia de las proteínas kinesina. Estas proteínas son esenciales para el transporte de materiales en el interior de las células. Además de sus funciones de transporte, la proteína kinesina 1B parece estar implicada en la apoptosis. La deleción de una región que contiene el gen KIF1B, ha sido identificada en algunas personas con neuroblastoma. Estas mutaciones cambian aminoácidos individuales en la proteína 1B miembro de la familia kinesina. Es probable que la supresión o mutación del gen KIF1B pueda interrumpir la apoptosis, permitiendo que las células crezcan y se dividan demasiado rápido o de forma incontrolada. Este tipo de crecimiento celular no regulado puede conducir a la formación de tumores.

El gen MYCN, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p24.3), codifica una proteína que desempeña un papel importante en la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario. Se cree que esta proteína es necesaria para el desarrollo normal de las extremidades, corazón, riñones, sistema nervioso, sistema digestivo y los pulmones. La proteína MYCN regula la actividad de otros genes mediante su unión a las regiones específicas de ADN. El gen MYCN pertenece a una clase de genes conocidos como oncogenes. Cuando se producen mutaciones en los oncogenes, éstos tienen el potencial de hacer que las células normales se vuelvan cancerosas. El gen MYCN es un miembro de la familia MYC de oncogenes. Estos genes desempeñan un papel importante en la regulación del crecimiento, la proliferación y la apoptosis celular. Alrededor del 25% de las personas con neuroblastoma tienen copias adicionales del gen MYCN, un fenómeno conocido como amplificación génica. Sin embargo, no está claro cómo la amplificación de este gen contribuye a la naturaleza agresiva de neuroblastoma.

El gen PHOX2B, situado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p12), codifica una proteína que actúa en el desarrollo temprano para ayudar a promover la formación de neuronas y regular la diferenciación de las neuronas. La proteína es activa en la cresta neural. Las células de la cresta neural migran para formar parte del sistema nervioso autónomo, que controla algunas funciones del organismo como la respiración, la presión arterial, el ritmo cardíaco y la digestión. Las células de la cresta neural también dan lugar a muchos tejidos del rostro y el cráneo, y otros tipos de células y tejidos. La proteína codificada por el gen PHOX2B, contiene dos áreas en las que el aminoácido alanina se repite varias veces. Estos tramos de alaninas se conocen como extensiones polialanina o poli(A). Se han identificado varias mutaciones en el gen PHOX2B en las personas con neuroblastoma. Algunas de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína PHOX2B. Otras mutaciones consisten en la  adición o supresión de nucleótidos en el gen PHOX2B. Se considera que las mutaciones interfieren con la función de la proteína PHOX2B, lo que conduce a un exceso de células nerviosas inmaduras y a neuroblastoma.

La mayoría de las personas con neuroblastoma tienen neuroblastoma esporádica, es decir, la enfermedad surge de mutaciones somáticas en las células del organismo y no se heredan. Sin embargo, alrededor de 1% al 2% de las personas afectadas tienen neuroblastoma familiar. Esta forma de la enfermedad tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad. No obstante, la herencia se considera que tiene penetrancia incompleta debido a que no todas las personas que heredan el gen alterado desarrolla neuroblastoma. Tener el gen alterado predispone a un individuo a desarrollar neuroblastoma, pero probablemente una mutación somática adicional sería necesaria para que la enfermedad se exprese.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con neuroblastoma, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ALK, KIF1B, MYCN y PHOX2B, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).