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Metahemoglobinemia congénita autonómica recesiva (Autosomal recessive congenital methemoglobinemia) – Gen CYB5R3.

La metahemoglobinemia congénita autosómica recesiva es una enfermedad hereditaria que afecta principalmente a la función de los eritrocitos. En concreto, se altera la molécula de hemoglobina, encargada de transportar el oxígeno a las células y tejidos del organismo. En las personas afectadas, parte de la hemoglobina normal se sustituye por una forma anormal denominada metahemoglobina, que es incapaz de transportar oxígeno a los tejidos del organismo. Debido a ello, los tejidos del organismo no reciben oxígeno, provocándose la cianosis.

Se han descrito dos formas de metahemoglobinemia congénita autosómica recesiva: tipos I y II. Las personas con el tipo I tienen cianosis desde el nacimiento y pueden presentar debilidad o falta de aire relacionada con la deficiencia de oxígeno en sus tejidos. Las personas con el tipo II tienen cianosis, así como problemas neurológicos graves. Después de unos meses de desarrollo aparentemente normal, los niños con el tipo tipo II desarrollan encefalopatía, distonía y coreoatetosis. Asimismo, estos individuos presentan microcefalia. Las personas con el tipo II tienen discapacidad intelectual intensa y deterioro de las habilidades motoras. En el tipo II, el crecimiento se desacelera con frecuencia. Los movimientos musculares faciales anormales pueden interferir con la deglución, lo que puede dar lugar a dificultades en la alimentación y un crecimiento más lento. Las personas con metahemoglobinemia congénita autosómica recesiva tienen una esperanza de vida normal pero, con frecuencia, las personas con el tipo II no sobreviven más allá de la edad adulta.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen CYB5R3, situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q13.2). Este gen, codifica la enzima citocromo b5 reductasa 3, implicada en la transferencia de electrones de una molécula a otra. Este gen, codifica dos isoformas de esta enzima. La isoforma soluble está presente sólo en los eritrocitos, y la isoforma unida a la membrana se encuentra en todos los demás tipos de células. Los glóbulos rojos normales contienen moléculas de hemoglobina que contiene hierro, que proporcionan oxígeno a los tejidos del organismo. El hierro de la hemoglobina es ferroso (Fe2+), pero puede convertirse en férrico (Fe3+). La hemoglobina que contiene hierro férrico, denominada metahemoglobina, no puede suministrar oxígeno. La isoforma soluble de citocromo b5 reductasa 3 cambia el hierro férrico en hierro ferroso de manera que la hemoglobina pueda funcionar. Normalmente, los eritrocitos contienen menos del 2% de metahemoglobina. Por su parte, la isoforma unida a la membrana está incrustada en las membranas de diversos compartimentos celulares y se utiliza ampliamente en el organismo. Esta isoforma es necesaria para muchas reacciones químicas, incluyendo la descomposición y la formación de ácidos grasos, la formación de colesterol, y la descomposición de diversas moléculas y medicamentos.

Se han registrado más de 65 mutaciones en el gen CYB5R3 responsables de  metahemoglobinemia congénita autosómica recesiva tipos I y II. La mayoría de estas mutaciones genéticas dan lugar al tipo I. Estas mutaciones suelen reducir la actividad o la estabilidad de la enzima. Como consecuencia, la enzima no puede cambiar de manera eficiente el hierro férrico a hierro ferroso, lo que lleva a un aumento del 10% al 50% de metahemoglobina en el interior de los eritrocitos. Este aumento de metahemoglobina y la correspondiente disminución de hemoglobina normal reduce la cantidad de oxígeno suministrado a los tejidos. La actividad de la enzima alterada afecta sólo a los eritrocitos  debido a que otras células pueden compensar una disminución en la actividad de la enzima. Por su parte, las mutaciones que conducen al tipo II de la enfermedad, suelen dar lugar a una pérdida completa de la actividad enzimática. Las células no pueden compensar una pérdida completa de la citocromo b5 reductasa 3, lo que resulta en un aumento del 10% al 70% en metahemoglobina en el interior de los eritrocios. Este aumento de metahemoglobina y la correspondiente disminución de hemoglobina normal conduce a la cianosis. La falta de actividad de la enzima en otras células conduce a las características neurológicas asociadas con el tipo II. Es probable que los problemas neurológicos sean debidos ??por el ácido graso y el deterioro de la formación de colesterol, lo que reduce la producción de mielina. La mielina aísla las células nerviosas y promueve la rápida transmisión de los impulsos nerviosos. La hipomielinización conduce a una pérdida de células nerviosas, particularmente en el cerebro. La pérdida de estas células probablemente contribuye a las alteraciones de movimiento y de la encefalopatía características de la metahemoglobinemia congénita autosómica recesiva tipo II.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con metahemoglobinemia congénita autosómica recesiva, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen CYB5R3, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).