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Deficiencia de GM3 sintetasa (GM3 synthase deficiency) – Gen ST3GAL5.

La deficiencia de GM3 sintetasa es una alteración caracterizada por epilepsia y problemas con el desarrollo del cerebro. Dentro de las primeras semanas después del nacimiento, los recién nacidos afectados se vuelven irritables y presentan dificultades de alimentación y vómitos que les impiden crecer y aumentar de peso al ritmo habitual. Además, en el primer año de vida comienzan las convulsiones que empeoran con el tiempo. Son posibles múltiples tipos de ataques, incluyendo convulsiones generalizadas tónico-clónicas que causan rigidez muscular, convulsiones y pérdida del conocimiento. Algunos niños afectados también presentan episodios de estado epiléptico no convulsivo. Las convulsiones asociadas con la deficiencia de GM3 sintetasa tienden a ser refractarias al tratamiento con medicamentos anticonvulsivos.

Esta enfermedad altera intensamente el desarrollo del cerebro. La mayoría de los niños afectados tienen grave discapacidad intelectual y no desarrollan habilidades tales como alcanzar objetos, hablar, sentarse sin apoyo, o caminar. Algunos individuos afectados tienen torsión involuntaria o movimientos espasmódicos de los brazos que se describen como coreoatetósico. Aunque los recién nacidos afectados probablemente pueden ver y oír al nacer,  a medida que la enfermedad avanza se deteriora la visión y el oído. Algunas personas afectadas tienen cambios en la pigmentación. Estos cambios aparecen en la infancia y pueden llegar a ser más o menos evidentes con el tiempo.

La deficiencia de GM3 sintetasa es debida a mutaciones en el gen ST3GAL5, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p11.2). Este gen, codifica una enzima denominada GM3 sintetasa. Esta enzima lleva a cabo una reacción química que es el primer paso en la producción de gangliósidos. Específicamente, GM3 sintetasa convierte una molécula de  lactosilceramida a un gangliósido simple denominado GM3. Otras reacciones adicionales utilizan GM3 para generar gangliósidos más complejos. Los gangliósidos están presentes en la superficie de células y tejidos en todo el organismo, y son particularmente abundantes en el sistema nervioso. Aunque sus funciones exactas no están claras, es probable que estas moléculas ayuden a regular las vías de señalización química que influyen en el crecimiento y la proliferación, la motilidad, la adhesión y la supervivencia celular. Los gangliósidos parecen ser importantes para la función y el desarrollo normal del cerebro.

Se ha identificado al menos una mutación en el gen ST3GAL5 que conduce a deficiencia de GM3 sintetasa. La mutación conocida reemplaza el aminoácido arginina, con una señal de parada precoz en la codificación de la proteína (Arg288Ter o R288X, Arg232Ter o R232X), lo que impide la codificación de cualquier GM3 sintetasa funcional. Sin esta enzima, las células no pueden producir GM3 u otros gangliósidos normalmente. Sin embargo, no está claro cómo la pérdida de esta enzima conduce a los signos y síntomas de la deficiencia de GM3 sintetasa. Se está trabajando para determinar si es la deficiencia de gangliósidos o una acumulación de compuestos utilizados para generar gangliósidos, o ambos, lo que subyace en las convulsiones y otros problemas con el desarrollo del cerebro asociados a esta enfermedad.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que  ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con deficiencia de GM3 sintetasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen ST3GAL5, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).