Instituto Valenciano de Microbiología
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Deficiencia de 3-metilglutaconil-CoA hidratasa (3-methylglutaconyl-CoA hydratase deficiency) – Gen AUH.

La deficiencia de 3-metilglutaconil-CoA hidratasa es una enfermedad hereditaria que provoca problemas neurológicos. A partir de la infancia, los niños afectados manifiestan un retraso psicomotor, retraso en el habla, distonía y tetraparesia espástica. Además, los individuos afectados también pueden tener atrofia óptica. En algunos casos, los signos y síntomas de la deficiencia de 3-metilglutaconil-CoA hidratasa comienzan en la edad adulta, con frecuencia alrededor de los veinte o treinta años de edad. Estos individuos presentan leucoencefalopatía, lo que probablemente contribuye a disartria, ataxia, espasticidad, atrofia óptica y demencia. A menudo, los individuos afectados que muestran síntomas de la enfermedad en la infancia llegan a desarrollar leucoencefalopatía y otros problemas neurológicos en la edad adulta.

En todas las personas con deficiencia de 3-metilglutaconil-CoA hidratasa se acumulan grandes cantidades de ácido 3-metilglutacónico en sus fluidos corporales. Esta enfermedad es una de un grupo de alteraciones metabólicas que se puede diagnosticar por la presencia de concentraciones elevadas de aciduria 3-metilglutacónica y ácido 3-metilglutárico en la orina.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen AUH, situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q22.31). Este gen, codifica la enzima 3-metilglutaconil-CoA hidratasa que se encuentra en las mitocondrias. En el interior de las mitocondrias, esta enzima desempeña un papel importante en la descomposición de proteínas en moléculas más pequeñas que las células puedan usar para producir energía. Específicamente, 3-metilglutaconil-CoA hidratasa es responsable de la quinta etapa en la descomposición del aminoácido leucina. La enzima convierte una molécula denominada 3-metilglutaconil-CoA en 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA. Además, 3-metilglutaconil-CoA hidratasa también tiene la capacidad de unirse al ARN. Se está trabajando para determinar la finalidad de esta capacidad de unión al ARN.

Se han identificado al menos 11 mutaciones en el gen AUH responsables de deficiencia de 3-metilglutaconil-CoA hidratasa. Estos cambios genéticos conducen a una pérdida de la función de la enzima 3-metilglutaconil-CoA hidratasa. Sin hidratasa 3-metilglutaconil-CoA funcional, se altera el desglose de leucina. Como consecuencia, 3-metilglutaconil-CoA se desvía hacia una vía alternativa y se descompone en múltiples ácidos: ácido 3-metilglutacónico, ácido 3-metilglutárico y ácido 3-hidroxi-isovalerico. Estos ácidos se acumulan en los fluidos del organismo, conduciendo a acidosis metabólica y aciduria. Es probable que una acumulación de estos ácidos en el líquido cefalorraquídeo pueda dañar el cerebro y la médula espinal y contribuir a las características neurológicas de la deficiencia de 3-metilglutaconil-CoA hidratasa.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que  ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con deficiencia de 3-metilglutaconil-CoA hidratasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen AUH, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).