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Deficiencia de dihidropirimidinasa (Dihydropyrimidinase deficiency) – Gen DPYS.

La deficiencia de dihidropirimidinasa es una alteración que puede provocar problemas neurológicos y gastrointestinales en algunos individuos afectados. Otras personas con deficiencia de dihidropirimidinasa no presentan signos o síntomas relacionados con la enfermedad, y en estos individuos la enfermedad puede ser diagnosticada sólo mediante pruebas de laboratorio.

Las anomalías neurológicas que se producen con mayor frecuencia en las personas afectadas incluyen discapacidad intelectual, convulsiones e hipotonía. Además, los individuos afectados pueden presentar microcefalia y comportamientos autistas que afectan a la comunicación y la interacción social. Por su parte, los problemas gastrointestinales asociados incluyen reflujo gastroesofágico y vómitos cíclicos. Igualmente, estos individuos pueden tener atrofia de las vellosidades que recubren el intestino delgado, lo que puede conducir a la dificultad para absorber los nutrientes de los alimentos y, por consiguiente, a un retraso del crecimiento.

Las personas con deficiencia de dihidropirimidinasa, incluyendo aquellos que no presentan síntomas, pueden ser vulnerables a reacciones tóxicas graves y potencialmente mortales a determinados medicamentos denominados fluoropirimidinas que se utilizan para el tratamiento de neoplasias. Ejemplos comunes de estos medicamentos son 5-fluorouracilo y capecitabina. Estos medicamentos no pueden descomponerse de manera eficiente y pueden acumularse hasta niveles tóxicos en el organismo, dando lugar a reacciones a medicamentos, incluyendo problemas gastrointestinales, alteraciones sanguíneas, y otros signos y síntomas.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen DPYS, situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q22). Este gen, codifica la enzima dihidropirimidinasa, implicada en la degradación de pirimidinas, componentes básicos del ADN y ARN. Específicamente, la enzima dihidropirimidinasa está involucrada en el segundo paso del proceso de tres pasos que degrada las pirimidinas. Este paso abre las estructuras de anillo de las moléculas 5,6-dihidrotimina y 5,6-dihidrouracilo. Un desglose adicional de estas moléculas da lugar a otras moléculas como el ácido beta-aminoisobutírico y la beta-alanina, que se cree que desempeñan un papel en el sistema nervioso. El ácido beta-aminoisobutírico aumenta la producción de la proteína leptina, que ayuda a proteger a las células del cerebro del daño provocado por toxinas, inflamación y otros factores. Por su parte, se cree que la beta-alanina está involucrada en la transmisión sináptica y en el control del neurotransmisor dopamina. Además, la enzima dihidropirimidinasa también ayuda a descomponer ciertos medicamentos denominados fluoropirimidinas que se utilizan para tratar las neoplasias.

Se han identificado al menos 23 mutaciones en el gen DPYS en las personas con deficiencia de dihidropirimidinasa. Estos cambios genéticos reducen o eliminan la función de la enzima dihidropirimidinasa en gran medida. Como consecuencia, la enzima es incapaz de iniciar la descomposición de 5,6-dihidrotimina y de 5,6-dihidrouracilo, por lo que se acumulan cantidades excesivas de estas moléculas en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo y se liberan en la orina. La relación entre la incapacidad para descomponer 5,6-dihidrotimina  y 5,6-dihidrouracilo y las características específicas de la enfermedad es poco clara. Si no se completa este paso en la descomposición de pirimidinas también impide el paso final del proceso que genera ácido beta-aminoisobutírico y beta-alanina. Una reducción de la producción de estas moléculas puede perjudicar su función en el sistema nervioso, dando lugar a problemas neurológicos en algunas personas con deficiencia de dihidropirimidinasa. Además, debido a que los medicamentos con fluoropirimidina se descomponen por el mismo proceso de tres pasos que las pirimidinas, la deficiencia de la enzima dihidropirimidinasa puede conducir a la acumulación de fármacos que causan toxicidad. Sin embargo, se desconoce por qué algunas personas con deficiencia de dihidropirimidinasa no desarrollan problemas de salud relacionados con la enfermedad. Otros factores genéticos y ambientales probablemente ayudan a determinar los efectos de esta enfermedad.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que  ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con deficiencia de dihidropirimidinasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen DPYS, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).