Deficiencia de glucocorticoides familiar (Familial glucocorticoid deficiency) – Genes MC2R, MRAP, y NNT.

La deficiencia de glucocorticoides familiar es una alteración que tiene lugar cuando las glándulas suprarrenales no producen glucocorticoides. Estas hormonas, que incluyen el cortisol y la corticosterona, participan en la función del sistema inmunológico, desempeñan un papel en el mantenimiento de concentraciones normales de glucosa en sangre, ayudan a la activación de la señalización de las células nerviosas en el cerebro, y sirven para muchos otros fines en el organismo.

La insuficiencia suprarrenal conduce a los signos y síntomas de la deficiencia de glucocorticoides familiar. Con frecuencia, estos signos y síntomas comienzan en la infancia o a comienzos de la niñez y pueden incluir hipoglucemia y retraso del crecimiento. Si no se trata, la hipoglucemia puede provocar convulsiones, dificultades de aprendizaje y otros problemas neurológicos. La hipoglucemia sin tratamiento durante períodos prolongados puede provocar daños neurológicos y la muerte. Otras características de la enfermedad pueden incluir infecciones recurrentes e hiperpigmentación. Existen varios tipos de deficiencia de glucocorticoides familiar, que se distinguen por su causa genética.

La mayoría de los casos de deficiencia de glucorticoides familiar son debidos a mutaciones en los genes MC2R, MRAP y NNT. Las mutaciones en otros genes, algunos conocidos y otros no identificados, también pueden conducir a esta enfermedad.

El gen MC2R, situado en el brazo corto del cromosoma 18 (18p11.2), codifica una proteína denominada receptor de la hormona corticotropina (ACTH), que se encuentra principalmente en las glándulas suprarrenales. El receptor de la ACTH se encuentra en la membrana de las células donde se une a la hormona ACTH. Esta hormona se libera por la glándula pituitaria, situada en la base del cerebro. La unión de la ACTH a su receptor hace que las glándulas suprarrenales produzcan glucocorticoides. Además, el receptor de la ACTH probablemente juega un papel en el desarrollo de las glándulas suprarrenales antes del nacimiento. Se han identificado más de 40 mutaciones en el gen MC2R responsables de deficiencia de glucocorticoides familiar. Las mutaciones en este gen representan aproximadamente el 25% de los casos de esta enfermedad. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en el receptor de la ACTH. Como consecuencia, el receptor no puede ser transportado a la membrana celular o unirse a la ACTH. Sin la unión del receptor de la ACTH a su hormona, no hay señal para activar las glándulas suprarrenales para que produzcan glucocorticoides. La deficiencia de estas hormonas afecta la regulación de la glucosa en sangre, la función del sistema inmunitaria y otras funciones celulares, lo que lleva a los signos y síntomas de la deficiencia de glucocorticoides familiar.

El gen MRAP, situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q22.1), codifica la proteína accesoria del receptor 2 de melanocortina (MRAP). Esta proteína transporta otra proteína, denominada receptor 2 de melanocortina, o el receptor de la hormona adrenocorticotrópica [ACTH], desde el interior de la célula a la superficie celular. Específicamente, la proteína MRAP transporta el receptor de ACTH a partir del retículo endoplasmático (ER), que está implicado en el procesamiento y el transporte de proteínas, a la membrana celular de manera que el receptor pueda funcionar. También se necesita la proteína MRAP para activar el receptor de la ACTH. En la membrana celular, los agregados de los receptores activados (ACTH) se unen a la ACTH, lo que desencadena la producción de glucocorticoides. Se han identificado al menos 13 mutaciones en el gen MRAP que generan la deficiencia de glucocorticoides familiar. Las mutaciones del gen MRAP representan aproximadamente el 20% de los casos de esta enfermedad. La mayoría de estas mutaciones conducen a la codificación de una proteína que no puede interactuar con el receptor de la ACTH y por lo tanto es incapaz de transportarlo fuera del ER a la membrana celular. Como consecuencia, el receptor de la ACTH no está en la superficie de la célula donde se necesita para unirse a la ACTH. Sin la unión del receptor de la ACTH a su hormona, no hay señal para activar las glándulas suprarrenales para producir glucocorticoides. La falta de estas hormonas afecta la regulación del azúcar en sangre, la función del sistema inmune y otras funciones celulares, lo que lleva a los signos y síntomas de la deficiencia de glucocorticoides familiar.           

El gen NNT, situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p12), codifica la enzima nucleótido nicotinamida transhidrogenasa, que se encuentra en la membrana interna de las mitocondrias. Esta enzima ayuda a producir una sustancia denominada NADPH, que está implicada en la eliminación de especies de oxígeno reactivas que pueden dañar las membranas de ADN, proteínas y células. La enzima nucleótido nicotinamida transhidrogenasa se encuentra en todo el organismo, pero es particularmente abundante en las glándulas productoras de hormonas suprarrenales y tiroides, el corazón, los riñones y el tejido graso. Se han identificado al menos 25 mutaciones en el gen NNT que conducen a la deficiencia de glucocorticoides familiar. Las mutaciones del gen NNT representan aproximadamente el 10% de los casos de esta enfermedad. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos en la enzima nucleótido nicotinamida transhidrogenasa, alterando la capacidad de la enzima para producir NADPH, lo que lleva a un aumento de especies reactivas de oxígeno en las glándulas suprarrenales. Con el tiempo, estas moléculas tóxicas pueden afectar la función de las células de la glándula suprarrenal y conducir a la apoptosis, disminuyendo la producción de glucocorticoides. La falta de estas hormonas afecta la regulación del azúcar en sangre, la función del sistema inmune y otras funciones celulares, lo que lleva a los signos y síntomas de la deficiencia de glucocorticoides familiar.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con deficiencia de glucocorticoides familiar, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MC2R, MRAP y NNT, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).