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Hajdu Cheney, Síndrome de …, (Hajdu-Cheney syndrome) – Gen NOTCH2.

El síndrome de Hajdu Cheney es una alteración poco frecuente que puede afectar a muchas partes del organismo, especialmente los huesos. Los signos y síntomas de esta enfermedad pueden incluir acro-osteolisis, osteoporosis, fracturas por compresión de las vértebras, escoliosis o cifosis. Los individuos afectados también presentan anomalías de los huesos del cráneo, incluidos los huesos de la cara. Con frecuencia, la forma del cráneo se describe como dolicocefálico. Además, el hueso en la parte posterior del cráneo sale hacia el exterior, provocando una protuberancia denominada occipucio prominente. Por su parte, los rasgos faciales distintivos incluyen ojos muy separados e inclinados hacia abajo, orejas de implantación baja, hipoplasia del tercio medio facial, un largo surco nasolabial y paladar hendido u ojival. Otras características del síndrome de Hajdu Cheney que se encuentran en algunos individuos afectados incluyen anomalías en las articulaciones como hipermovilidad, problemas dentales, pérdida de la audición, voz profunda y grave, exceso de vello corporal, infecciones recurrentes en la infancia, defectos cardíacos y anomalías renales tales como riñones poliquísticos. Algunas personas con esta enfermedad tienen retraso en el desarrollo en la infancia, pero los retrasos son generalmente leves.

Las complicaciones más graves del síndrome de Hajdu Cheney, que ocurren en aproximadamente la mitad de todas las personas afectadas, son las anomalías conocidas como platibasia e invaginación basilar. Estas anomalías pueden conducir a graves problemas neurológicos, incluyendo cefaleas, visión y equilibrio anormal, hidrocefalia, respiración anormal y muerte súbita. Los signos y síntomas del síndrome de Hajdu Cheney varían en gran medida entre los individuos afectados, incluso entre miembros de una misma familia. Muchas de las características de la enfermedad, como acro-osteolisis y algunos de los rasgos faciales característicos, no están presentes en el nacimiento pero se manifiestan en la infancia o más adelante. El riesgo de desarrollar platibasia e invaginación basilar también aumenta con el tiempo.

Las características del síndrome de Hajdu Cheney se superponen de manera significativa con los de una alteración denominada síndrome de peroné serpentina, o riñón poliquístico (SFPKS). Aunque solían ser consideradas alteraciones distintas, las dos condiciones están asociadas con mutaciones en el mismo gen. Sobre la base de estas similitudes, muchos investigadores consideran ahora el síndrome SFPKS y el síndrome de Hajdu Cheney son variantes de la misma enfermedad.          

Este proceso es debido a mutaciones en el gen NOTCH2, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p13-p11). Este gen, codifica una proteína llamada Notch2, un miembro de la familia de los receptores Notch. La unión de un ligando al receptor Notch2 transmite señales que son importantes para el desarrollo y la función normal de muchos tejidos en todo el organismo, tanto antes como después del nacimiento. En particular, la señalización Notch2 es importante para el desarrollo de células destinadas a formar parte del corazón, el hígado, los riñones, los dientes, los huesos y otras estructuras en un embrión en crecimiento. Después del nacimiento, la señalización Notch2 está involucrada en la función del sistema inmunológico, la reparación de tejidos y la remodelación ósea.

Se han asociado varias mutaciones en el gen NOTCH2 con el síndrome de Hajdu Cheney. Las mutaciones identificadas están presentes en el exón 34. Estas mutaciones conducen a una versión abreviada del receptor Notch2 en la que falta el dominio PEST. Sin este dominio, el receptor no puede dividirse normalmente, y la señalización Notch2 en el interior de la célula continúa después de que se deba detener. Debido a que las mutaciones genéticas NOTCH2 relacionadas con el síndrome de Hajdu Cheney provocan un aumento anormal de la señalización Notch2, se describen como "mutaciones de ganancia de función". Aunque no está claro cómo el exceso de señalización Notch2 está relacionada con las diversas características del síndrome de Hajdu Cheney, es probable que las características esqueléticas de la enfermedad, incluyendo acro-osteolisis, osteoporosis y los rasgos faciales distintivos, probablemente son debidas al desarrollo y la remodelación anormal ósea. El exceso de señalización a través del receptor Notch2 hiperactivo puede aumentar la eliminación de hueso envejecido, reducir la formación de hueso nuevo, o ambos. Es menos claro cómo el receptor hiperactivo contribuye a los otros signos y síntomas de esta enfermedad.

El síndrome de Hajdu Cheney se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado NOTCH2 en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. La mayoría de los casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Con menos frecuencia, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con síndrome de Hajdu Cheney, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen NOTCH2, y su posterior secuenciación. La mutación más frecuente se encuentra en el exón 34, por lo que ofrecemos la posibilidad de iniciar la prueba con este exón y, en caso de encontrarla, no tener que continuar con el estudio de los otros exones, con la consiguiente reducción de tiempo de realización y coste.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).