Instituto Valenciano de Microbiología
(IVAMI)

Masía El Romeral
Ctra. de Bétera a San Antonio Km. 0,3
46117 Bétera (Valencia)
Tel. 96 169 17 02
Fax 96 169 16 37
Email: 
www.ivami.com
CIF B-96337217

Imprimir

Perrault, Síndrome de …, (Perrault syndrome) – Genes C10orf2, CLPP, HARS2, LARS2, o HSD17B4.

El síndrome de Perrault es una enfermedad poco frecuente que causa diferentes patrones de signos y síntomas en los varones y las mujeres afectadas. Una característica clave de esta enfermedad es la pérdida auditiva que se produce tanto en varones como en mujeres. Las mujeres afectadas también tienen anomalías de los ovarios. Además, en algunas personas afectadas se desarrollan problemas neurológicos.

En el síndrome de Perrault, los problemas con la audición son debidos a la pérdida de audición neurosensorial. El deterioro general afecta a ambos oídos y puede estar presente en el nacimiento o comenzar en la primera infancia. A menos que la audición esté completamente deteriorada en el nacimiento, los problemas auditivos empeoran con el tiempo. Las mujeres con síndrome de Perrault tienen ovarios anormales o disgenesia ovárica, aunque sus genitales externos son normales. Las niñas gravemente afectadas por la enfermedad presentan amenorrea primaria y la mayoría nunca tienen un período menstrual. Las mujeres menos afectadas tienen insuficiencia ovárica primaria y, aunque sus períodos menstruales comienzan en la adolescencia, cada vez son menos frecuentes y finalmente dejan de tener la menstruación antes de los 40. Además, las mujeres con síndrome de Perrault pueden tener dificultades para concebir o son infértiles. Por otro lado, los problemas neurológicos en las personas afectadas pueden incluir discapacidad intelectual, ataxia y neuropatía periférica. Sin embargo, no todas las personas con esta enfermedad tienen problemas neurológicos.

El síndrome de Perrault es debido a mutaciones en los genes C10orf2, CLPP, HARS2, LARS2 o HSD17B4. Estos cambios genéticos se han identificado en un pequeño número de individuos afectados.

El gen C10orf2, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24), codifica dos proteínas muy similares denominadas “Twinkle” y “Twinky”, localizadas en las mitocondrias. Las mitocondrias contienen ADN mitocondrial (ADNmt), esencial para su función normal. La proteína “Twinkle” está implicada en la producción y mantenimiento de ADNmt, funcionando como una helicasa de ADN mitocondrial. La función de la proteína “Twinky” se desconoce. Se han identificado al menos 4 mutaciones del gen C10orf2 en las familias con el síndrome de Perrault. Las mutaciones implicadas cambian aminoácidos individuales en la proteína Twinkle, lo que altera la actividad helicasa de la proteína. Sin embargo, no está claro cómo las mutaciones genéticas C10orf2 provocan a los problemas de audición y las anomalías de ovario en los individuos afectados.

El gen CLPP, situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.3), codifica la proteína de la subunidad ClpP. Múltiples copias de esta proteína interactúan entre sí para formar el complejo ClpP. Este complejo es uno de dos partes de la proteasa ClpXP, que descompone las proteínas plegadas anormalmente. La otra parte de la proteasa ClpXP, denominada el complejo ClpX, despliega las proteínas anormales y las incluye en el compartimento formado por el complejo ClpP, donde se descomponen en pequeños fragmentos. El complejo ClpP se encuentra en las mitocondrias. Se han identificado al menos 3 mutaciones en el gen CLPP en las familias con el síndrome de Perrault. Estos cambios genéticos probablemente alteran la estructura de la cámara formada por el complejo ClpP, lo que puede afectar a la descomposición de las proteínas mitocondriales mal plegadas, que podrían afectar la función mitocondrial. Sin embargo, no está claro cómo estos cambios provocan las características del síndrome de Perrault.

El gen HARS2, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q31.3), codifica la enzima sintetasa mitocondrial histidil-ARNt. Esta enzima es importante en la síntesis de proteínas en las mitocondrias. Durante la síntesis de proteínas, ya sea en la mitocondria o en el citoplasma, el ARNt ayuda a ensamblar aminoácidos en una cadena que forma la proteína. Cada tRNA lleva un aminoácido específico a la cadena en crecimiento. Las enzimas aminoacil-tRNA sintetasas, incluyendo la sintetasa mitocondrial histidil-ARNt, unen un aminoácido particular a un ARNt específico. La sintetasa mitocondrial histidil-ARNt une el aminoácido histidina al tRNA correcto, lo que ayuda a asegurar que la histidina se añade en el lugar adecuado en la proteína mitocondrial. Se han identificado al menos 2 mutaciones en el gen HARS2 asociadas con el síndrome de Perrault. Estos cambios genéticos reducen la actividad de la sintetasa mitocondrial histidil-ARNt. La deficiencia de sintetasa mitocondrial histidil-ARNt funcional impide el montaje normal de nuevas proteínas en la mitocondria. Aunque es probable que el conjunto de proteínas alteradas interrumpa la producción de energía mitocondrial, no está claro cómo las mutaciones genéticas HARS2 conducen a problemas de audición y anomalías de ovario en los individuos afectados.

El gen LARS2, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21.3), codifica una enzima denominada sintetasa mitocondrial leucil-ARNt. Esta enzima es importante en la síntesis de proteínas en las mitocondrias. Mientras que en la mayoría de los casos se produce la síntesis de proteínas en el citoplasma, algunas proteínas se sintetizan en las mitocondrias. Durante la síntesis de proteínas, ya sea en la mitocondria o en el citoplasma, el ARNt ayuda a constituir aminoácidos en una cadena que forma la proteína. Cada tRNA lleva un aminoácido específico a la cadena en crecimiento. Las aminoacil-tRNA sintetasas, incluyendo la sintetasa mitocondrial leucil-ARNt, unen un aminoácido particular a un tRNA específico. La sintetasa mitocondrial leucil-ARNt une el aminoácido leucina a la tRNA correcta, lo que ayuda a asegurar que la leucina se añade en el lugar adecuado en la proteína mitocondrial. SE han identificado al menos 3 mutaciones en el gen LARS2 en los individuos con síndrome de Perrault. Estos cambios genéticos reducen o eliminan la actividad mitocondrial de leucil-ARNt sintetasa. La deficiencia de sintetasa mitocondrial leucil-ARNt funcional impide el montaje normal de nuevas proteínas en la mitocondria. Es probable que el conjunto de la proteína alterada interrumpa la producción de energía mitocondrial. Sin embargo, no está claro cómo las mutaciones genéticas LARS2 generan los problemas auditivos y las anomalías de ovario en los individuos afectados.

El gen HSD17B4, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q21), codifica la proteína-D bifuncional. Esta proteína es una enzima, lo que significa que ayuda a que tengan lugar reacciones bioquímicas específicas. La proteína-D bifuncional se encuentra en los  peroxisomas, que contienen una variedad de enzimas que descomponen muchas sustancias diferentes. La proteína-D bifuncional está implicada en la descomposición de ácidos grasos. Esta proteína tiene dos dominios con actividad enzimática, los dominios hidratasa y deshidrogenasa. Estos dominios ayudan a llevar a cabo los pasos segundo y tercero, respectivamente, de un proceso denominado beta-oxidación peroxisomal de ácidos grasos. Este proceso acorta las moléculas de ácido graso en dos átomos de carbono en cada etapa hasta que los ácidos grasos se convierten en la molécula acetil-CoA, que es transportada al exterior de los peroxisomas para su reutilización por la célula. Se han asociado al menos 2 mutaciones genéticas HSD17B4 con el síndrome de Perrault. Estas mutaciones reducen la cantidad de proteína funcional-D bifuncional que se codifica. Sin embargo, no está claro qué efecto tienen estas mutaciones en la descomposición de los ácidos grasos en los individuos afectados o cómo las mutaciones conducen a los signos y síntomas del síndrome de Perrault.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con síndrome de Perrault, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes C10orf2, CLPP, HARS2, LARS2 y HSD17B4, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).