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Leucoencefalopatía con afectación del tronco cerebral y médula espinal y elevación de lactato (Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation) – Gen DARS2.

La leucoencefalopatía con afectación del tronco cerebral y médula espinal y elevación de lactato (LBSL) es una enfermedad progresiva que afecta al cerebro y la médula espinal.  Las personas más afectadas comienzan a desarrollar problemas de movimiento durante la infancia o la adolescencia. Sin embargo, en algunas personas, estos problemas no se desarrollan hasta la edad adulta.

Los signos y síntomas asociados a esta enfermedad pueden incluir espasticidad, ataxia y pérdida de capacidad para detectar la posición de las extremidades o vibraciones con sus extremidades. Estos problemas de movimiento y sensación afectan a las piernas más que a los brazos, lo que hace difícil caminar. Las personas más afectadas requieren eventualmente silla de ruedas en la adolescencia, aunque la edad puede variar. Otros signos y síntomas pueden incluir epilepsia, disartria, problemas de aprendizaje y deterioro leve de la función mental. Algunas personas afectadas son particularmente vulnerables a las complicaciones graves después de un traumatismo menor en la cabeza, lo que puede provocar una pérdida de la conciencia, otros problemas neurológicos reversibles y fiebre. Por medio de resonancia magnética se pueden apreciar anomalías características que implican partes particulares de la sustancia blanca cerebral y de regiones específicas dentro del tronco cerebral y la médula espinal, especialmente el tracto piramidal y la columna dorsal. Además, los individuos más afectados tienen una concentración elevada de lactato en la sustancia blanca cerebral, que se identifica a través de espectroscopia de resonancia magnética (MRS).

Este proceso es debido a mutaciones en el gen DARS2, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q25.1). Este gen, codifica una enzima denominada aspartil-ARNt sintetasa mitocondrial. Esta enzima es importante en la síntesis de proteínas en las mitocondrias. Mientras que la mayoría de la síntesis de proteínas se produce en el citoplasma, algunas proteínas se sintetizan en las mitocondrias. Durante la síntesis de proteínas, ya sea en la mitocondria o el citoplasma, los ARN de transferencia (ARNt) colocan los aminoácidos para formar la proteína. Cada tRNA lleva un aminoácido específico a la cadena en crecimiento. La aspartil-ARNt sintetasa mitocondrial desempeña su papel colocandoel aminoácido ácido aspártico en el lugar adecuado en las proteínas mitocondriales.

Se han identificado al menos 25 mutaciones en el gen DARS2 en las personas con leucoencefalopatía con afectación del tronco cerebral y médula espinal y elevación de lactato (LBSL). La mutación más común altera la forma en la que la información genética planifica la codificación de la enzima aspartil-ARNt sintetasa mitocondrial. La mayoría de las copias se constituyen incorrectamente, lo que impide que la enzima sea codificada. Sin embargo, algunos ejemplares se constituyen correctamente y se codifica una pequeña cantidad de enzima normal. Otras mutaciones cambian aminoácidos individuales en la enzima. Este tipo de mutación da lugar a una disminución de la actividad de la enzima aspartil-ARNt sintetasa mitocondrial. Con una actividad reducida, la enzima tiene dificultad para la adición de ácido aspártico a la molécula de ARNt, lo que dificulta la adición de este aminoácido a las proteínas mitocondriales. Sin embargo, no está claro cómo las mutaciones genéticas dan lugar a los signos y síntomas de LBSL, ya que no se entiende por qué una actividad reducida de la aspartil-ARNt sintetasa mitocondrial afecta específicamente a ciertas partes del cerebro y la médula espinal.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. En esta enfermedad, cada copia del gen lleva una mutación diferente (mutaciones heterocigotas compuestas). Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con leucoencefalopatía con afectación del tronco cerebral y médula espinal y elevación de lactato (LBSL), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen DARS2, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).