Instituto Valenciano de Microbiología
(IVAMI)

Masía El Romeral
Ctra. de Bétera a San Antonio Km. 0,3
46117 Bétera (Valencia)
Tel. 96 169 17 02
Fax 96 169 16 37
Email: 
www.ivami.com
CIF B-96337217

Imprimir

Miller-Dieker, Síndrome de ..., (Miller-Dieker syndrome) – Genes PAFAH1B1 y YWHAE. 

El síndrome de Miller-Dieker es una alteración caracterizada por un patrón anormal de desarrollo del cerebro conocido como lisencefalia. Normalmente la corteza cerebral tiene múltiples capas con pliegues y surcos. Sin embargo, las personas con lisencefalia tienen un cerebro anormalmente liso con menos pliegues y surcos. Estas malformaciones cerebrales provocan discapacidad intelectual grave, retraso en el desarrollo, convulsiones, espasticidad, hipotonía y dificultades de alimentación. Por lo general, cuanto más lisa es la superficie cerebral, más graves son los síntomas asociados. Otros signos y síntomas asociados pueden incluir rasgos faciales distintivos como una frente prominente, hipoplasia del tercio medio facial, una nariz pequeña y dirigida hacia arriba, orejas de implantación baja y con forma anormal, una mandíbula pequeña y un labio superior grueso. Algunas personas afectadas también crecen más lentamente que otros niños. En raras ocasiones, estos individuos presentan malformaciones cardíacas y renales, y onfalocele. Además, algunos individuos pueden tener problemas respiratorios potencialmente mortales. La mayoría de las personas con esta enfermedad no sobreviven más allá de la infancia.

Los signos y síntomas característicos del síndrome de Miller-Dieker son debidos a una deleción de material genético cerca del extremo del brazo corto del cromosoma 17. La región cromosómica que se elimina generalmente contiene múltiples genes, incluyendo los genes  PAFAH1B1 y YWHAE.

El gen PAFAH1B1, también conocido como LIS1, situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.3), codifica una proteína que es una subunidad del complejo factor activador de plaquetas acetilhidrolasa 1B (PAFAH1B). En el cerebro, este complejo regula el nivel del factor de activación de plaquetas (PAF). Se cree que PAF está involucrado en dirigir la migración neuronal. Una migración neuronal adecuada es esencial para la función y el desarrollo cerebral normal. Independiente de su papel en el complejo PAFAH1B, es probable que esta proteína también participe en la organización del citoesqueleto. Además, esta proteína interactúa con los microtúbulos y regula una variedad de proteínas que están implicadas en su función. Como consecuencia de la supresión de material genético, las personas con esta enfermedad tienen una sola copia del gen PAFAH1B1 en cada célula en lugar de las dos copias normales. Una deleción de una copia del gen PAFAH1B1 en cada célula reduce la cantidad de proteína PAFAH1B1 a la mitad. Es probable que la deficiencia de esta proteína sea responsable de muchas de las características del síndrome de Miller-Dieker, incluyendo retraso mental, retraso en el desarrollo y epilepsia. Una disminución en la migración neuronal debida a la deficiencia de proteína PAFAH1B1 es responsable de la lisencefalia característica del síndrome de Miller-Dieker. Otros genes eliminados en la misma región del cromosoma 17 son responsables de las otras características del síndrome de Miller-Dieker como los rasgos faciales distintivos, crecimiento lento y dificultades respiratorias.

El gen YWHAE, situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.3), codifica la proteína 14-3-3ε, que es parte de la gran familia de proteínas 14-3-3. Las proteínas de esta familia se unen a otras proteínas implicadas en la señalización celular. Las proteínas 14-3-3 activan o desactivan estas otras proteínas. La proteína 14-3-3ε ayuda a regular una variedad de procesos, incluyendo la división celular y la sensibilidad a la insulina. Esta proteína se encuentra activa en los tejidos de todo el organismo, aunque su función exacta es poco clara. Además, se cree que la proteína 14-3-3ε es crítica para una adecuada migración neuronal y un desarrollo normal del cerebro. Como consecuencia de la supresión de material genético, las personas con esta enfermedad tienen una sola copia del gen YWHAE en cada célula en lugar de las dos copias normales. Una deleción de una copia del gen en cada célula YWHAE reduce la cantidad de proteína 14-3-3ε a la mitad. La deficiencia de proteínas 14-3-3ε aumenta la gravedad de la lisencefalia en las personas con síndrome de Miller-Dieker.

La mayoría de los casos de síndrome de Miller-Dieker no se heredan. La eliminación se produce con mayor frecuencia como un evento aleatorio durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo fetal. Las personas afectadas por lo general no tienen antecedentes de la enfermedad en su familia. Cuando la enfermedad se hereda, su patrón de herencia se considera autosómico dominante debido a que una deleción en una copia del cromosoma 17 en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Alrededor del 12% de las personas con síndrome de Miller-Dieker heredan una anomalía cromosómica de un padre afectado. En estos casos, el padre posee una translocación equilibrada. Las translocaciones equilibradas generalmente no provocan ningún problema de salud; sin embargo, pueden desequilibrarse a medida que se transmiten a la próxima generación. Los niños que heredan una translocación desequilibrada pueden tener un reordenamiento cromosómico con material genético adicional o ausente. Las personas con síndrome de Miller-Dieker que heredan una translocación desequilibrada presentan ausencia de material genético en el brazo corto del cromosoma 17, lo que da lugar a los problemas de salud característicos de esta enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con síndrome de Miller-Dieker, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PAFAH1B1 y YWHAE, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).