Lacrimo-auriculo-dento-digital, Síndrome ..., (Lacrimo-auriculo-dento-digital, syndrome –LADD-) - Genes FGFR2, FGFR3, o FGF10. 

 

El síndrome lacrimo-aurículo-dento-digital (LADD) es una alteración genética que afecta principalmente a los ojos, los oídos, la boca y las manos. Como su nombre indica, el síndrome LADD se caracteriza por defectos en el sistema lagrimal, problemas del oído, anomalías dentales y deformidades de los dígitos.

 

Las malformaciones del sistema lagrimal pueden incluir una abertura subdesarrollada o ausente para el conducto lagrimal en el punto lagrimal y la obstrucción del conducto nasolagrimal. Estas malformaciones del sistema lagrimal pueden dar lugar a epífora, dacriocistitis, queratoconjuntivitis, o una incapacidad para producir lágrimas. Por su parte, las orejas suelen ser de implantación baja y en forma de copa, con frecuencia acompañado de pérdida de la audición de leve a grave que puede deberse a sordera neurosensorial, pérdida de audición conductiva, o hipoacusia mixta. Además, las personas con síndrome de LADD pueden tener glándulas salivales subdesarrolladas o ausentes que puede provocar xerostomía y una mayor susceptibilidad a la caries, dientes pequeños y subdesarrollados con esmalte delgado e incisivos en forma de clavija.

 

Otros signos de la enfermedad pueden incluir pulgares anormalmente pequeños o ausentes. Alternativamente, el pulgar puede estar duplicado, fusionado con el dedo índice, anormalmente colocado, o tener tres huesos en lugar de los dos normales. Las anomalías de los dígitos incluyen sindactilia del segundo y tercer dedo, dedos adicionales o ausentes, y clinodactilia del quinto dedo. En ocasiones, el antebrazo también se ve afectado, pudiendo ser más corto con una muñeca anormal, cuyo desarrollo conjunto limita el movimiento del codo. Las personas con síndrome de LADD también pueden presentar otros signos y síntomas como nefroesclerosis e hidronefrosis, infecciones recurrentes del tracto urinario y anomalías del sistema genitourinario. Además, algunas personas tienen paladar hendido con o sin labio leporino. Los signos y síntomas de esta enfermedad son muy variables, incluso entre los miembros de la misma familia afectados.

 

Este proceso es debido a mutaciones en los genes, FGFR2, FGFR3 y FGF10.

 

El gen FGFR2, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q26) codifica una proteína denominada receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2. Esta proteína es parte de una familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos que comparten estructuras y funciones similares. Estas proteínas desempeñan un papel en varios procesos celulares importantes, incluyendo la regulación del crecimiento y la división celular, la determinación del tipo de célula, la formación de los vasos sanguíneos, la cicatrización de heridas y el desarrollo antes del nacimiento. La proteína FGFR2 atraviesa la membrana celular, de modo que un extremo de la proteína permanece en la superficie externa de la célula. Este posicionamiento, permite que la proteína interactúe con factores de crecimiento específicos en el exterior de la célula y reciba señales que ayudan a la célula a responder a su medio ambiente. La proteína FGFR2 desempeña un papel importante en el crecimiento óseo, particularmente durante el desarrollo embrionario. Hay varias isoformas de la proteína FGFR2. Los patrones específicos de estas isoformas se encuentran en los tejidos del organismo, y estos patrones pueden cambiar a lo largo del crecimiento y el desarrollo.

Se han identificado al menos 2 mutaciones en el gen FGFR2 asociadas con síndrome lacrimo-aurículo-dento-digital (LADD). Estas mutaciones reducen la capacidad de la proteína del receptor FGFR2 para desencadenar reacciones químicas en el interior de las células cuando se une a su factor de crecimiento, lo que da lugar a una disminución en la señalización celular. Una mutación que se produce en algunas personas con síndrome de LADD reemplaza el aminoácido alanina por el aminoácido treonina en la posición 628 de la proteína receptora FGFR2 (Ala628Thr o A628T). Estos defectos en la señalización celular alteran la maduración y el desarrollo celular, lo que deriva en la formación anómala en los ojos y la boca, las orejas y el esqueleto en las personas con síndrome de LADD.

 

El gen FGFR3, situado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3) codifica una proteína denominada receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3. Esta proteína es parte de una familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos que comparten estructuras y funciones similares. Estas proteínas desempeñan un papel en varios procesos celulares importantes, incluyendo la regulación del crecimiento y la división celular, la determinación del tipo de célula, la formación de los vasos sanguíneos, la cicatrización de heridas y el desarrollo antes del nacimiento. La proteína FGFR3 atraviesa la membrana celular, de modo que un extremo de la proteína permanece en el interior de la célula y el otro extremo permanece en la superficie externa. Este posicionamiento de la proteína le permite interactuar con factores específicos de crecimiento en el exterior de la célula y recibir señales que controlan el crecimiento y el desarrollo. Cuando estos factores de crecimiento se unen a la proteína FGFR3, la proteína desencadena una cascada de reacciones químicas en el interior de la célula que la instruyen para llevar a cabo ciertos cambios, como la maduración para asumir funciones especializadas. A partir del gen FGFR3, se codifican varias isoformas de la proteína FGFR3, que se encuentran en diversos tejidos del organismo e interactúan con una variedad de factores de crecimiento. Muchas isoformas se encuentran en las células que forman los huesos. Se cree que en células óseas, la proteína FGFR3 regula el crecimiento óseo mediante la osificación, particularmente en los huesos largos. Una isoforma particular de la proteína FGFR3 se encuentra específicamente en las células epiteliales, incluyendo las células que forman la epidermis.

Se ha identificado al menos una mutación en el gen FGFR3 en las personas con síndrome lacrimo-auriculo-dento-digital (LADD). El cambio genético identificado sustituye el aminoácido ácido aspártico por el aminoácido asparagina en la posición 513 de la proteína del receptor FGFR3 (Asp513Asn o D513N). Es probable que esta mutación reduzca la capacidad de la proteína del receptor FGFR3 para desencadenar reacciones químicas en el interior de las células cuando se une a su factor de crecimiento. Estos defectos en la señalización celular alteran la maduración y el desarrollo celular, lo que provoca la formación anómala de las glándulas en los ojos y la boca, las orejas, y el esqueleto en las personas con síndrome de LADD.

 

El gen FGF10, situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p13-p12), codifica una proteína denominada factor de crecimiento de fibroblastos 10 (FGF10). Esta proteína es parte de una familia de proteínas llamadas factores de crecimiento de fibroblastos que están implicados en procesos importantes tales como la división celular, la regulación del crecimiento y la maduración celular, la formación de los vasos sanguíneos, la cicatrización de heridas, y el desarrollo antes del nacimiento. Al unirse a otra proteína, la proteína FGF10 desencadena una cascada de reacciones químicas en el interior de la célula que hace que la  célula se someta a ciertos cambios, como la maduración para asumir funciones especializadas. Durante el desarrollo antes del nacimiento, las señales activadas por la proteína FGF10 parecen estimular las células para formar las estructuras que conforman las orejas, el esqueleto, los órganos y las glándulas en los ojos y la boca.

 

Se han descrito al menos 3 mutaciones en el gen FGF10 responsables del síndrome lacrimo-aurículo-dento-digital (LADD). Estos cambios genéticos reducen la cantidad y actividad de la proteína FGF10, por lo que existe menos factor de crecimiento disponible para unirse a los receptores, lo que disminuye la señalización en el interior de las células. Una disminución en la señalización celular interrumpe la maduración y el desarrollo celular, lo que provoca la formación anómala de las glándulas en los ojos y la boca, las orejas, y el esqueleto en las personas con síndrome de LADD.

 

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una mutación en una copia del en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con síndrome lacrimo-aurículo-dento-digital (LADD), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes FGFR2, FGFR3 y FGF10, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).