Gangliosidosis GM1, tipos I, II y III (GM1 gangliosidosis, types I, II and III) – Gen GLB1.
La gangliosidosis GM1 es una alteración hereditaria que destruye progresivamente las neuronas en el cerebro y la médula espinal. En ocasiones, esta enfermedad se clasifica en tres tipos principales basados ??en la edad en que aparecen por primera vez los signos y síntomas. Aunque los tres tipos difieren en gravedad, sus características se pueden superponer de manera significativa.
Los signos y síntomas de la forma más grave de la gangliosidosis GM1, denominada tipo I o forma infantil, por lo general se hacen evidentes a los 6 meses de edad. Los niños con esta forma presentan una apariencia normal hasta que su desarrollo se ralentiza y los músculos esqueléticos se debilitan. Con el tiempo, estos niños manifiestan una regresión en el desarrollo y pueden desarrollar una reacción de sobresalto exagerada a ruidos fuertes. A medida que la enfermedad progresa, los niños con gangliosidosis GM1 tipo I, desarrollan hepatoesplenomegalia, anomalías esqueléticas, convulsiones, profunda discapacidad intelectual y opacidad de la córnea. La pérdida de la visión se produce debido a un deterioro gradual de la retina. Otros signos y síntomas adicionales pueden incluir una mancha ocular de color rojo cereza, rasgos faciales distintivos que se describen como "gruesos", hipertrofia gingival y cardiomiopatía. Por lo general, los individuos con gangliosidosis GM1 tipo I no sobreviven más allá de la primera infancia.
La gangliosidosis GM1 tipo II, o forma infantil tardía, se asocia con regresión en el desarrollo, pero por lo general no tienen manchas oculares rojo cereza, rasgos faciales característicos u órganos agrandados. Los niños afectados tienen un comienzo de desarrollo normal, pero comienzan a manifestar signos y síntomas de la enfermedad entre los 18 meses (finales de forma infantil) y 5 años de edad (forma juvenil). El tipo II generalmente progresa más lentamente que la de tipo I, pero la esperanza de vida es menor. Las personas con la forma infantil tardía normalmente sobreviven hasta mediados de la infancia, mientras que aquellos con la forma juvenil pueden vivir hasta comienzos de la edad adulta.
El tercer tipo de gangliosidosis GM1, conocido como la forma adulta o crónica, representa el extremo más leve del espectro de la enfermedad. Aunque la edad en que aparecen los primeros síntomas puede variar, la mayoría de los individuos afectados desarrollan signos y síntomas en la adolescencia. Los rasgos característicos de este tipo incluyen distonía y anomalías de las vértebras. La esperanza de vida varía entre las personas con gangliosidosis GM1 tipo III.
Este proceso es debido a mutaciones en el gen GLB1 situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21.33). Este gen, codifica la enzima β-galactosidasa, que se encuentra en los lisosomas. En el interior de los lisosomas, la enzima ayuda a descomponer ciertas moléculas, incluyendo gangliósido GM1 y queratán sulfato. El gangliósido GM1 es importante para el funcionamiento normal de las células nerviosas en el cerebro, y el queratán sulfato es particularmente abundante en el cartílago y la córnea. El gen GLB1 también codifica la proteína de unión elastina, la cual interactúa en la superficie celular con las proteínas catepsina A y neuraminidasa 1 para formar el complejo receptor de elastina. Este complejo desempeña un papel en la formación de fibras elásticas.
Se han identificado más de 80 mutaciones en el gen GLB1 responsables de gangliosidosis GM1. La mayoría de las mutaciones cambian nucleótidos en el gen. Con frecuencia, estas mutaciones afectan a la codificación tanto de β-galactosidasa, como de la proteína de unión a elastina. Estos cambios genéticos reducen o eliminan la actividad de la β-galactosidasa. Sin suficiente β-galactosidasa funcional, gangliósido GM1 y queratán sulfato no se pueden descomponer. Como consecuencia, estas sustancias se acumulan en concentraciones tóxicas en muchos tejidos y órganos. En el cerebro, el daño progresivo debido a la acumulación de gangliósido GM1 provoca la destrucción de las células nerviosas, lo que da lugar a muchos de los signos y síntomas de la gangliosidosis GM1. Aunque no está claro el papel que desempeña la proteína de unión de elastina en el desarrollo de gangliosidosis GM1, la alteración de esta proteína puede contribuir a la miocardiopatía que se encuentra en algunas personas con gangliosidosis GM1. Las personas con niveles de actividad enzimática mayores suelen tener signos y síntomas más leves que los que tienen niveles de actividad más bajos, debido a que tienen menos acumulación de gangliósido GM1 en el organismo.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con gangliosidosis GM1, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen GLB1, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).