Citrulinemia tipos I y II (Citrullinemia) – Genes ASS1 y SLC25A13.
La citrulinemia es una alteración hereditaria que hace que el amonio y otras sustancias tóxicas se acumulen en la sangre. Se han descrito dos formas de citrulinemia que se diferencian por los signos y síntomas asociados, así como por su causa genética.
Por lo general, la citrulinemia tipo I o citrulinemia clásica, se manifiesta en los primeros días de vida. Los niños afectados son habitualmente normales al nacer, pero a medida que el amonio se acumula en el organismo manifiestan letargo, mala alimentación, vómitos, convulsiones y pérdida del conocimiento. Con menos frecuencia, una forma más leve de la citrulinemia tipo I puede desarrollarse más tarde en la infancia o en la edad adulta. Esta forma de inicio tardío se asocia con cefaleas intensas, pérdida parcial de la visión, ataxia y letargo. Algunas personas con mutaciones genéticas asociadas con el tipo I nunca manifiestan signos y síntomas de la enfermedad.
Por su parte, la citrulinemia tipo II afecta principalmente el sistema nervioso, dando lugar a confusión, agitación, pérdida de memoria, conductas anormales (como agresividad, irritabilidad e hiperactividad), convulsiones y coma. En algunos casos, los signos y síntomas del tipo II se manifiestan a comienzos de la edad adulta. Estos signos y síntomas pueden ser fatales, y pueden ser desencadenados por ciertos medicamentos, infecciones, cirugía y la ingesta de alcohol. Las características de la citrulinemia tipo II de inicio en la edad adulta también pueden manifestarse en personas que en la infancia tenían colestasis intrahepática neonatal debida a deficiencia de citrina (NICCD). Esta alteración hepática también se conoce como citrulinemia tipo II de aparición neonatal. NICCD bloquea el flujo de la bilis y evita que el organismo procese ciertos nutrientes de forma adecuada. En muchos casos, los signos y síntomas de NICCD remiten en un año. Sin embargo, años o incluso décadas después, algunas de estas personas desarrollan los rasgos característicos de la citrulinemia tipo II de inicio en la edad adulta.
Este proceso es debido a mutaciones en los genes ASS1 (argininosuccinate synthase 1) y SLC25A13 (solute carrier family 25 member 13). La citrulinemia pertenece a una clase de enfermedades genéticas denominadas alteraciones del ciclo de la urea. El ciclo de la urea es una secuencia de reacciones químicas que procesan el exceso de nitrógeno que se genera cuando las proteínas se metabolizan en el organismo.
El gen ASS1, situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34.1), codifica una enzima denominada argininosuccinato sintatasa 1 que participa en la tercera etapa del ciclo de la urea. Este paso combina dos aminoácidos, la citrulina y el aspartato, para formar ácido argininosuccínico. Una serie de reacciones químicas adicionales transforman el ácido argininosuccínico en urea.
Al menos 50 mutaciones en el gen ASS1 se han asociado a citrulinemia tipo I. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos individuales en la enzima argininosuccinato sintasa 1. Estos cambios genéticos probablemente alteran la estructura de la enzima, deteriorando su capacidad para unirse a moléculas tales como la citrulina o el aspartato. Algunas mutaciones dan lugar a la síntesis de una versión anormalmente corta que no puede desempeñar eficazmente su función en el ciclo de la urea. Los defectos en la argininosuccinato sintasa 1 interrumpen la tercera etapa del ciclo de la urea, evitando que el hígado procese el exceso de nitrógeno en urea. Como consecuencia, el nitrógeno (en la forma de amoniaco) y otros subproductos del ciclo de la urea (tales como la citrulina) se acumulan en el torrente sanguíneo. El amoníaco resulta tóxico, particularmente para el sistema nervioso. Una acumulación de amoniaco durante los primeros días de vida da lugar a una mala alimentación, vómitos, convulsiones y otros signos y síntomas.
El gen SLC25A13, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q21.3), codifica la proteína citrina. Esta proteína es activa principalmente en el hígado, los riñones y el corazón. En el interior de las células de estos órganos, la citrina está implicada en el transporte de moléculas dentro y fuera de las mitocondrias. Específicamente, la citrina transporta el aminoácido glutamato al interior de las mitocondrias y el aminoácido aspartato fuera de las mitocondrias como parte de un proceso denominado la lanzadera malato-aspartato. Un suministro adecuado de aspartato debe ser transportado fuera de las mitocondrias para participar en el ciclo de la urea. La citrina participa en varias otras funciones celulares importantes como parte de la lanzadera malato-aspartato. Esta proteína desempeña un papel en la producción y descomposición de azúcares simples y en la síntesis de proteínas. Además, participa en la síntesis de nucleótidos.
Se han identificado más de 20 mutaciones en el gen SLC25A13 en las personas con citrulinemia tipo II de inicio en la edad adulta. Casi todas las mutaciones descritas dan lugar a la síntesis de una proteína citrina inestable, que se descompone rápidamente, o a una versión anormalmente corta, no funcional de la proteína. Una deficiencia de citrina funcional bloquea la lanzadera malato-aspartato, incluyendo el transporte de aspartato fuera de las mitocondrias. Esta pérdida de citrina inhibe la síntesis normal de proteínas y nucleótidos. También reduce la cantidad de aspartato disponible para tomar parte en el ciclo de la urea. Como consecuencia, el nitrógeno (en forma de amoniaco) y otros subproductos de ciclo de la urea (tales como citrulina), se acumulan en el torrente sanguíneo. Las mutaciones en el gen SLC25A13 también se han identificado en niños con colestasis intrahepática neonatal debida a deficiencia de citrina (NICCD).
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con citrulinemia tipo I y II, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ASS1 y SLC25A13, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).