Aneurisma y disección aórtica familiar (Familial thoracic aortic aneurysm and dissection -TAAD-) – Genes ACTA2 y TGFBR2.
La aneurisma y disección aórtica familiar (TAAD familiar) es una alteración que afecta a la aorta torácica, aunque también pueden verse afectadas otras arterias.
En TAAD familiar, puede producirse una dilatación de la aorta, que puede provocar un aneurisma o una disección aórtica, permitiendo que la sangre fluya anormalmente entre sus capas. Estas anomalías aórticas son potencialmente mortales, ya que pueden disminuir el flujo sanguíneo a otras partes del organismo como el cerebro u otros órganos vitales, o pueden desencadenar la ruptura de la aorta. La aparición de estas anomalías aórticas varían, incluso dentro de la misma familia afectada. Esta alteración puede comenzar en la infancia u ocurrir más tarde a lo largo de la vida. La dilatación aórtica es generalmente la primera característica que se desarrolla del TAAD familiar, aunque en algunos individuos afectados la disección se produce con poca o ninguna dilatación aórtica.
Los aneurismas aórticos generalmente no presentan síntomas. Sin embargo, dependiendo del tamaño, la tasa de evolución y la ubicación de las alteraciones, pueden provocar dolor en la mandíbula, el cuello, el tórax o la espalda; hinchazón en los brazos, el cuello o la cabeza; deglución difícil o dolorosa; ronquera; dificultad para respirar; sibilancias; tos crónica; o tos con sangre. Por su parte, las disecciones aórticas suelen provocar dolores graves en el tórax o en la espalda y también puede dar lugar a palidez, pulso muy débil, parestesias en una o más extremidades, o parálisis.
Esta enfermedad no suelen asociarse con otros signos y síntomas. Sin embargo, algunos individuos muestran características leves del síndrome de Marfan o el síndrome de Loeys-Dietz. Estas características incluyen estatura alta, estrías en la piel, hipermovilidad articular y tórax hundido o prominente. Ocasionalmente, las personas con TAAD familiar desarrollan aneurismas en el cerebro o en la aorta abdominal. Además, algunas personas afectadas tienen anomalías cardíacas congénitas. Los individuos afectados también pueden presentar hernia inguinal, escoliosis y livedo reticularis debida a anomalías en los capilares dérmicos. Dependiendo de la causa genética de TAAD familiar, los individuos afectados pueden tener un mayor riesgo de desarrollar obstrucciones en arterias más pequeñas, que pueden conducir a un infarto cardíaco o a un accidente cerebrovascular.
Este proceso es debido entre el 14% y el 20% de las personas afectadas a mutaciones en el gen ACTA2 y en el 2,5% de los casos a mutaciones en el gen TGFBR2. Las mutaciones en otros genes ocurren en porcentajes menores de los casos.
El gen ACTA2, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q23.3), codifica una proteína denominada α-actina 2 de músculo liso que se encuentra en las células del músculo liso vascular. Las capas de estas células se encuentran en las paredes de la aorta y otras arterias. En el interior de las células del músculo liso vascular, la α-actina 2 de músculo liso forma el núcleo de los sarcómeros contribuyendo a la capacidad de estos músculos para que se contraigan, lo que permite que las arterias mantengan su forma en lugar de estirarse cuando la sangre se bombea a través de ellas. Se han descrito más de 30 mutaciones en el gen ACTA2 en las personas con aneurisma y disección aórtica familiar. Las mutaciones del gen ACTA2 cambian aminoácidos en la proteína α-actina 2 de músculo liso. Estos cambios probablemente afectan a la forma en la que la proteína contrae el músculo liso, lo que interfiere con la capacidad de los sarcómeros para evitar que las arterias se estiren. La aorta, en donde la fuerza de la sangre bombeada directamente desde el corazón es más intensa, es particularmente vulnerable a este estiramiento. El estiramiento anormal provoca dilatación aórtica, aneurismas y disecciones que caracterizan TAAD familiar.
El gen TGFBR2, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p22), codifica una proteína denominada receptor de tipo 2 del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). Este receptor transmite señales desde la superficie celular en la célula a través de un proceso denominado transducción de señal. A través de este tipo de señalización, el medio ambiente en el exterior de la célula afecta a las actividades en el interior de la célula tales como el crecimiento y la proliferación celular, la diferenciación, la motilidad y la apoptosis celular. Debido a que el receptor de tipo 2 del TGF-β impide que las células crezcan y se dividan demasiado rápido o de forma incontrolada, también es importante en la supresión de la formación de tumores. Se han identificado al menos 9 mutaciones del gen TGFBR2 en las personas con aneurisma y disección aórtica familiar. Estos cambios genéticos alteran la estructura del receptor afectando a la transducción de señales, lo que puede afectar el crecimiento y el desarrollo celular. Sin embargo, no está claro cómo estos cambios dan lugar a las anomalías específicas de la aorta asociadas con TAAD familiar.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia de un gen alterado en cada célula puede ser suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un padre afectado. Sin embargo, algunas personas que heredan un gen alterado nunca desarrollan las anomalías aórticas asociadas, lo que se conoce como penetrancia reducida.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con aneurisma y disección aórtica familiar, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ACTA2 y TGFBR2, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).