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Eritroqueratodermia variable y progresiva (Erythrokeratodermia variabilis et progressiva) - Genes GJB3GJB4, GJA1 y KRT83. 

La eritroqueratodermia variable y progresiva (EQSP o EKVP), también conocida como eritroqueratodermia simétrica progresiva de Gottron o síndrome de Darier-Gottron, es una alteración de la piel que bien está presente al nacer, o bien se hace evidente en la infancia. Aunque sus signos y síntomas varían, se caracteriza por dos rasgos principales: la hiperqueratosis y la presencia de áreas eritematosas. La hiperqueratosis implica áreas engrosadas en la piel que suelen ser de color marrón rojizo, y que pueden encontrarse en muchas partes del organismo o desarrollarse sólo en un área pequeña. La hiperqueratosis no suele desaparecer, las áreas afectadas pueden variar en tamaño y forma, y ​​en algunas personas afectadas se hacen más grandes con el tiempo, hasta estabilizarse. Las áreas de piel engrosada se producen en los mismos lugares a ambos lados derecho e izquierdo del organismo. La segunda característica importante de la EKVP es la presencia de áreas eritematosas, que a diferencia de la hiperqueratosis, suelen ser transitorias. Estas áreas varían en tamaño, forma y ubicación, y pueden desarrollarse en cualquier parte del organismo. El enrojecimiento puede ser activado por cambios bruscos de temperatura, estrés emocional, trauma o irritación de la zona. Por lo general, el eritema desaparece en cuestión de horas a días.

Este proceso puede ser debido a mutaciones en los genes GJB3 (gap junction protein beta 3), GJB4 (gap junction protein beta 4), GJA1 (gap junction protein alpha 1) y KRT83 (keratin 83).

Los genes GJB3 y GJB4, situados en el brazo corto del cromosoma 1 (1p34.3), así como el gen GJA1, situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q22.31), codifican las proteínas conexinas 31, 30.3 y 43, respectivamente. Estas proteínas son parte de la familia conexina, un grupo de proteínas que forman canales denominados uniones Gap en la superficie celular. Las uniones intercelulares tipo Gap se abren y cierran para regular el flujo de nutrientes, iones y otras moléculas de señalización de una célula a otra. Son esenciales para la comunicación directa entre las células vecinas. Las uniones Gap formadas con conexinas 31, 30.3 y 43 se encuentran en varios tejidos, incluyendo la epidermis.

Se han identificado al menos 15 mutaciones en el gen GJB3 y 8 mutaciones en el gen GJB4 asociadas con la eritroqueratodermia variable y progresiva (EKVP). Estos cambios genéticos alteran la estructura de las conexinas codificadas a partir de estos genes. Los estudios sugieren que las proteínas anormales pueden acumularse en el retículo endoplasmático (ER, del inglés endoplasmic reticulum), desencadenando un proceso dañino conocido como estrés ER (estrés del retículo endoplásmico). Es probable que el estrés ER dañe y provoque la muerte prematura de las células de la epidermis, lo que parece ser la base del desarrollo de las zonas eritematosas.

Se han descrito al menos dos mutaciones en el gen GJA1 en individuos con EKVP, cada una de las cuales cambia un solo aminoácido en la proteína conexina 43. Estos cambios dan lugar a la síntesis de una versión anormal de la proteína que no puede alcanzar la superficie celular y queda retenida en el aparato de Golgi. Sin embargo, se desconoce cómo una deficiencia de conexina 43 en la superficie celular afecta a la estructura de las uniones en la epidermis, o cómo estos cambios dan lugar a las anomalías de la piel características de la EKVP.

El gen KRT83, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13.13), codifica la proteína K83 de queratina del cabello de tipo II. Cada proteína de queratina se asocia con otra proteína de queratina para formar filamentos intermedios. Estos filamentos se constituyen en robustas redes que brindan fuerza y resistencia a los tejidos y los protegen de los daños causados por el estrés físico cotidiano. La proteína K83 se encuentra en las células que constituyen el compartimiento interno del tallo del cabello, donde contribuye a darle al cabello su fuerza y elasticidad.

Con mayor frecuencia la EKVP se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones genéticas y tienen lugar en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Algunos estudios han sugerido que la EKVP también puede tener un patrón de herencia autosómico recesivo. Sin embargo, este patrón de herencia sólo se ha descrito en un pequeño número de familias afectadas, y no todos los investigadores están de acuerdo en que sea autosómica recesiva. La herencia autosómica recesiva significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En casos raros, la mutación se encuentra en algunas de las células del organismo, pero no en otras. En estos individuos, la enfermedad se describe como EKVP en mosaico o nevo epidérmico verrucoso inflamatorio lineal (NEVIL o ILVEN, del inglés inflammatory linear verrucous epidermal nevus). En el EKVP en mosaico las anomalías cutáneas características afectan una pequeña región del organismo, y generalmente ocurren en un solo lado, y además pueden seguir un patrón en la piel conocido como líneas de Blaschko. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la eritroqueratodermia variable y progresiva (EKVP), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes GJB3GJB4, GJA1 y KRT83, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).