Miopatía relacionada con colágeno tipo VI (Collagen VI related myopathy) – Genes COL6A1, COL6A2, y COL6A3
Información 22-10-15.
La miopatía relacionada con el colágeno tipo VI engloba un grupo de alteraciones que afectan a los músculos esqueléticos y al tejido conectivo. La mayoría de los individuos afectados manifiestan debilidad muscular y contracturas que restringen el movimiento de las articulaciones afectadas y empeoran con el tiempo. Se han descrito varias formas de miopatía relacionada con el colágeno tipo VI, que varían en intensidad: miopatía de Bethlem que corresponde a la forma más leve, una forma intermedia moderada y la distrofia muscular congénita de Ullrich, que es la más grave.
La miopatía de Bethlem es una enfermedad que afecta principalmente a los músculos esqueléticos. Las personas afectadas presentan debilidad muscular progresiva y desarrollan contracturas en sus dedos, muñecas, codos y tobillos que pueden restringir el movimiento. Además, algunas personas afectadas tienen anomalías de la piel como hiperqueratosis folicular. Las características de la miopatía de Bethlem pueden aparecer a cualquier edad. Algunas personas manifiestan síntomas de la enfermedad incluso antes del nacimiento. Otros individuos afectados desarrollan síntomas poco después del nacimiento, incluyendo un bajo tono muscular y tortícolis. Las personas cuyos síntomas aparecen en la niñez pueden presentar algunos de los hitos del desarrollo retrasados, como sentarse o caminar. Otros no manifiestan características de la enfermedad hasta la edad adulta tardía. Aproximadamente dos tercios de las personas con miopatía de Bethlem mayores de 50 años tendrán que utilizar un andador o silla de ruedas.
Por su parte, la forma intermedia de miopatía relacionada con el colágeno tipo VI se caracteriza por debilidad muscular que comienza en la infancia. Los niños afectados son capaces de caminar, aunque caminar se vuelve cada vez más difícil a partir de comienzos de la edad adulta. Estas personas desarrollan en la infancia contracturas en los tobillos, los codos, las rodillas y la columna vertebral. En algunas personas afectadas, los músculos respiratorios se debilitan, lo que requiere ventilación mecánica, particularmente durante el sueño.
La forma más grave, denominada distrofia muscular congénita de Ullrich se caracteriza por la manifestación de una debilidad muscular que comienza poco después del nacimiento. Esta debilidad muscular suele ser grave y los individuos más afectados no son capaces de caminar sin ayuda. Las personas afectadas desarrollan rigidez en las articulaciones de sus rodillas y codos que pueden restringir el movimiento. Estas personas tienen hipermovilidad en sus muñecas y tobillos. Los músculos respiratorios también pueden debilitarse, lo que requiere ventilación mecánica. Además, algunas personas tienen anomalías de la piel como hiperqueratosis folicular que se desarrolla alrededor de los codos y las rodillas.
Esta enfermedad es debida a mutaciones en los genes COL6A1, situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q22.3), COL6A2, situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q22.3) y COL6A3, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q37). Las mutaciones en estos genes puden causar las diversas formas de miopatía relacionada con el colágeno tipo VI. Cada uno de estos genes codifica un componente (cadena α1, α2 y α3, respectivamente) de una proteína denominada colágeno tipo VI. Esta proteína, desempeña un papel importante en el músculo, particularmente en el músculo esquelético. El colágeno tipo VI forma parte de la matriz extracelular que rodea las células del músculo esquelético y las células que componen el tejido conectivo, que proporciona la fuerza y ??la flexibilidad de las estructuras en todo el organismo, incluyendo la piel y las articulaciones. La matriz extracelular es necesaria para la estabilidad y el crecimiento celular.
Se han identificado al menos 38 mutaciones en el gen COL6A1. Las mutaciones descritas hasta ahora en el gen COL6A1 han sido: mutaciones sin sentido (17), mutaciones de corte y unión –splicing- (10), deleciones pequeñas (8) y deleciones mayores (3). Por su parte, se han reconocido 66 mutaciones en el gen COL6A2, de las cuales: mutaciones sin sentido (27), mutaciones de corte y unión –splicing- (21), deleciones pequeñas (6), inserciones pequeñas (3), deleciones mayores (8), y reagrupamientos complejos (1). En cuanto al gen COL6A3, se han descrito 32 mutaciones, de las cuales: mutaciones sin sentido (20), mutaciones de corte y unión –splicing- (8), deleciones pequeñas (2), pequeñas inserciones/deleciones (1) y deleciones mayores (1). La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en la cadena α1, α2 y α3, lo que da lugar a la ausencia o a una grave deficiencia de colágeno tipo VI. Si bien es difícil predecir qué tipo de mutación conducirá a qué forma de miopatía relacionada con colágeno tipo VI, en general, concentraciones más reducidas de colágeno tipo VI da lugar a signos y síntomas más graves que comienzan antes en la vida. La ausencia o deficiencia de colágeno de tipo VI interrumpe la matriz extracelular que rodea las células musculares y el tejido conjuntivo disminuye progresivamente, lo que lleva a la debilidad muscular, contracturas y los otros signos y síntomas de la miopatía relacionada con el colágeno VI.
La miopatía relacionada con el colágeno tipo VI puede ser heredada con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la alteración. La miopatía de Bethlem normalmente se hereda de forma autosómica dominante, al igual que algunos casos de la forma intermedia y unos pocos casos raros distrofia muscular congénita de Ullrich. La mayoría de los casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. En otros casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Por otro lado, la miopatía relacionada con el colágeno tipo VI puede ser heredada con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula tienen mutaciones. La distrofia muscular congénita de Ullrich suele heredarse de forma autosómica recesiva, al igual que algunos casos de la forma intermedia y unos pocos casos raros de la miopatía de Bethlem. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con miopatía relacionada con el colágeno tipo VI, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes COL6A1, COL6A2 y COL6A3, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).