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Dermatitis atópica (Atopic dermatitis) - Genes CARD11 y FLG

La dermatitis atópica o eczema atópico, es una alteración caracterizada por la inflamación de la piel. Esta alteración generalmente comienza en la primera infancia, y con frecuencia desaparece antes de la adolescencia. Sin embargo, en algunos individuos afectados continúa en la edad adulta o no comienza hasta la edad adulta. Los signos y síntomas asociados a la dermatitis atópica incluyen prurito en la piel seca y erupciones rojas que pueden aparecer y desaparecer. Las erupciones pueden ocurrir en cualquier parte del organismo, aunque la distribución tiende a ser diferente en función de la edad. En los recién nacidos afectados, las erupciones ocurren generalmente en la cara, el cuero cabelludo, las manos y los pies. En los niños, las erupciones se localizan generalmente en el pliegue de los codos y las rodillas, así como en la parte frontal del cuello. En los adolescentes y adultos, las erupciones, ocurren generalmente en las muñecas, los tobillos y los párpados, además de en los codos y las rodillas. El rascarse, la piel puede infectarse y supurar, desarrollando costras, así como engrosarse y endurecerse.

 

Aunque la dermatitis atópica no siempre se debe a una reacción alérgica, con frecuencia se asocia con otras alteraciones alérgicas. Se estima que aproximadamente el 60 % de las personas con dermatitis atópica desarrollan asma o rinitis alérgica más tarde en la vida, y hasta un 30 % manifiesta alergias a alimentos. Con frecuencia, la dermatitis atópica es el inicio de una serie de alteraciones alérgicas. Generalmente, el desarrollo de estas alteraciones sigue un patrón, comenzando con la dermatitis atópica, seguido de alergias a los alimentos, posteriormente la fiebre del heno y finalmente el asma. Sin embargo, no todos los individuos con dermatitis atópica progresarán a través de esta serie de afectaciones, y no todos los individuos con una sola enfermedad alérgica desarrollarán otras. Además, los individuos con dermatitis atópica tienen un mayor riesgo de desarrollar otras enfermedades relacionadas con la inflamación, como alopecia areata, enfermedad inflamatoria intestinal y artritis reumatoide. Así mismo, son más propensos a tener una alteración del comportamiento o psiquiátrica, como el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (TDAH) o la depresión.

 

No está clara la causa genética de la dermatitis atópica; sin embargo, se cree que varios genes pueden estar involucrados en su desarrollo. El principal gen asociado a este proceso es el gen FLG (filaggrin), que está mutado en el 20 % al 30 % de las personas con dermatitis atópica en comparación con el 8 % a 10 % de la población general.

 

El gen FLG, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21.3), codifica una proteína denominada profilagrina, que se escinde para producir múltiples fragmentos de esta proteína. La filagrina está implicada en la creación de la estructura de la capa externa de la piel, constituyendo una barrera que ayuda a minimizar la pérdida de agua y mantener fuera las sustancias extrañas, incluyendo toxinas, bacterias y alérgenos tales como el polen y el polvo. El procesamiento adicional de la proteína filagrina produce otras moléculas que forman parte del "factor hidratante natural" de la piel, que ayuda a mantener la hidratación de la piel. Además, estas moléculas también mantienen el pH correcto de la piel, otro aspecto importante de la barrera.

 

Se han identificado 63 mutaciones en el gen FLG en las personas con dermatitis atópica. Las mutaciones en el gen FLG dan lugar a la síntesis de una molécula de profilagrina anormalmente corta que no puede ser escindida para producir proteínas filagrina. La deficiencia de filagrina deteriora la función de barrera de la piel. Además, la falta de factor natural de hidratación permite un exceso de pérdida de agua a través de la piel, dando lugar a la piel seca. Se cree que el deterioro de la función de la barrera de la piel contribuye al desarrollo de enfermedades alérgicas. Una reacción alérgica se produce cuando el organismo reconoce erróneamente como un peligro una sustancia inocua, como el polen, y estimula una respuesta inmunitaria frente a ellas. Sin una barrera que funcione correctamente, los alérgenos son capaces de entrar en el organismo a través de la piel. Por razones desconocidas, en individuos susceptibles el organismo reacciona como si el alérgeno es perjudicial y produce anticuerpos IgE específicos para el alérgeno. Tras encuentros posteriores con el alérgeno, los anticuerpos IgE lo reconocen, estimulando una respuesta inmune y causando los síntomas de alergias como prurito, lagrimeo o dificultad para respirar. Aunque la dermatitis atópica no está causada inicialmente por una reacción alérgica, los brotes de las erupciones pueden ser provocados por alérgenos. La alteración en la función de la barrera de la piel debida a mutaciones en el gen FLG también contribuye al aumento de riesgo de asma y otras alteraciones alérgicas en personas con dermatitis atópica.

 

En casos muy raros, la dermatitis atópica es debida a mutaciones heredadas en un solo gen. Uno de esos genes es el gen CARD11 (caspase recruitment domain family member 11), situado en el brazo corto del cromosoma 7 (7p22.2), que codifica una proteína participe en la función de los linfocitos, particularmente de las células T y células B. Estas células identifican sustancias extrañas, como bacterias, virus y hongos, y defienden al organismo contra las infecciones. Cuando las células T o B reconocen una sustancia extraña, la proteína CARD11 se activa y se une a otras dos proteínas, BCL10 y MALT1, para formar el complejo señalosoma CBM. Este complejo a su vez activa otros complejos como el complejo NF-κB y el complejo mTORC1, que son importantes para la señalización celular. La señalización de NF-κB y mTORC1 dirige el desarrollo y la función de las células T y B para que puedan soportar una respuesta inmune contra los invasores externos.

 

Se han identificado al menos cinco mutaciones del gen CARD11 en personas con dermatitis atópica. La dermatitis atópica generalmente se considera como una afección compleja que está influenciada por múltiples factores genéticos y ambientales, cada uno de los cuales contribuye sólo en una pequeña proporción al riesgo general de desarrollar la afección. Sin embargo, las mutaciones del gen CARD11 parecen causar dermatitis atópica sin otros factores. Las mutaciones identificadas dan lugar a la síntesis de una proteína CARD11 alterada que no funciona correctamente. Estos cambios alteran la señalización de la vía y, como consecuencia, ciertas células T no se desarrollan ni funcionan adecuadamente. El número de estas células es normal, pero su respuesta a los invasores externos como bacterias y hongos se ve disminuida. Las anomalías de las células T dan lugar a un sistema inmune debilitado e infecciones recurrentes, que son frecuentes en personas con dermatitis atópica asociada al gen CARD11.

 

Las mutaciones en muchos otros genes, la mayoría de los cuales no han sido identificados, probablemente están asociadas con el desarrollo de la dermatitis atópica. La exposición a ciertos factores ambientales también contribuye al desarrollo de dermatitis atópica. Se cree que estas exposiciones desencadenan cambios epigenéticos en el ADN, los cuales modifican ADN sin cambiar la secuencia de ADN. Pueden afectar a la actividad del gen y regular la producción de proteínas, lo que puede influir en el desarrollo de alergias en individuos susceptibles.

 

Las alteraciones alérgicas tienden a darse en familias. Tener un padre con dermatitis atópica, asma o fiebre del heno aumenta las posibilidades de una persona de desarrollar dermatitis atópica. Cuando se asocia con mutaciones del gen FLG o CARD11, la dermatitis atópica sigue un patrón de herencia autosómica dominante, lo que significa que una copia alterada de estos genes en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de expresar la alteración. Las personas con dos copias alteradas del gen son más propensas a desarrollar la enfermedad y pueden tener signos y síntomas más intensos que los individuos con una sola copia alterada. Cuando se asocia con otros factores genéticos, el patrón de herencia no está claro. Mientras que las mutaciones del gen CARD11 parecen dar lugar al desarrollo de la afección sin otros factores adicionales, las personas con cambios en el gen FLG u otro gen asociado a la dermatitis atópica heredan un mayor riesgo de esta afección, no la afección en sí misma. No todas las personas con esta afección tienen una mutación en un gen asociado, y no todas las personas con una variación en un gen asociado desarrollarán la enfermedad.

 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con dermatitis atópica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes FLG y CARD11, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).