Hemolítico-urémico atípico, Síndrome ..., (Atypical hemolytic-uremic syndrome) – Genes CFH, CFI, CD46, C3, CFB, CFHR5 y THBD.
Información 30-11-15.
El síndrome hemolítico-urémico atípico es una enfermedad que afecta principalmente a la función renal, debido a la formación de trombos en los vasos pequeños sanguíneos de los riñones. Estos coágulos pueden causar problemas médicos graves si restringen o bloquean el flujo sanguíneo. Esta enfermedad se caracteriza por tres rasgos principales relacionados con la coagulación anormal: anemia hemolítica, trombocitopenia e insuficiencia renal.
La anemia hemolítica es debida a una hemólisis prematura que destruye los eritrocitos sin que el organismo puede reemplazarlos. Esta alteración puede causar palidez, ictericia, cansancio, falta de aire, y una frecuencia cardíaca rápida. Por otra parte, la trombocitopenia puede causar hematomas y hemorragias anormales. Como consecuencia de la formación de coágulos en los vasos pequeños sanguíneos, las personas con síndrome hemolítico-urémico atípico presentan daño renal e insuficiencia renal aguda que causa una insuficiencia renal en aproximadamente la mitad de todos los casos. Estas complicaciones potencialmente mortales dificulta que los riñones realicen su función depuradora con eficacia.
El síndrome hemolítico-urémico atípico debe distinguirse de una afección más frecuente denominada síndrome hemolítico-urémico típico. Ambas alteraciones tienen diferentes causas y diferentes signos y síntomas. A diferencia de la forma atípica, la forma típica está causada por la infección con ciertas cepas de Escherichia coli que producen sustancias tóxicas denominadas toxinas Shiga. La forma típica se caracteriza por diarrea grave y afecta con mayor frecuencia a niños menores de 10 años de edad. En contraste con el síndrome hemolítico-urémico típico, la forma atípica tienen un peor pronóstico, con altas tasas de mortalidad y la progresión frecuente en etapa terminal de la enfermedad renal.
Con frecuencia, el síndrome hemolítico-urémico atípico es el resultado de una combinación de factores ambientales y genéticos. Las mutaciones en al menos siete genes parecen aumentar el riesgo de desarrollar la enfermedad. Estos genes incluyen CFH, CFI, CD46, C3, CFB, CFHR5 y THBD. Las mutaciones en el gen CFH son las más frecuentes y representan aproximadamente un 30% de todos los casos de síndrome hemolítico-urémico atípico. Las mutaciones en los otros genes han sido identificados en un porcentaje menor de los casos. Los genes asociados con el síndrome hemolítico-urémico atípico codifican proteínas implicadas en una parte de la respuesta inmune del organismo conocido como el sistema del complemento. Este sistema es un grupo de proteínas que actúan juntas para destruir a los invasores extraños, como bacterias y virus, desencadenar la inflamación y eliminar los desechos de células y tejidos. El sistema del complemento debe ser cuidadosamente regulado para que sólo se dirija a eliminar elementos no deseados y no ataque a las células sanas del organismo. Las proteínas reguladoras asociadas con el síndrome hemolítico-urémico atípico protegen las células sanas mediante la prevención de la activación del sistema del complemento cuando no se necesita.
Las mutaciones en los genes asociados con el síndrome hemolítico-urémico atípico dan lugar a la activación incontrolada del sistema del complemento. El sistema del complemento hiperactivo ataca las células que revisten los vasos sanguíneos en los riñones, causando inflamación y la formación de coágulos anormales. Estas anomalías causan daño renal y, en muchos casos, la insuficiencia renal y enfermedad renal terminal. Aunque las mutaciones genéticas aumentan el riesgo de síndrome hemolítico-urémico atípico, se cree que con frecuencia no son suficientes para expresar la enfermedad. En las personas con ciertos cambios genéticos, los signos y síntomas de la enfermedad pueden ser desencadenados por factores que incluyen ciertos medicamentos, como los fármacos utilizados contra el cáncer, enfermedades crónicas, infecciones virales o bacterianas, cánceres, trasplantes de órganos, o el embarazo. Algunas personas con síndrome hemolítico-urémico atípico no tienen cambios genéticos conocidos o desencadenantes ambientales para la enfermedad. En estos casos, la enfermedad se describe como idiopática.
El gen CFH, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q32), codifica una proteína denominada factor de complemento H. Esta proteína ayuda a regular el sistema del complemento. Se han descrito al menos 143 mutaciones en el gen CFH. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (115), mutaciones de corte y unión –splicing- (4), mutaciones reguladoras (2), deleciones pequeñas (12), inserciones pequeñas (3), deleciones mayores (4), inserciones mayores/duplicaciones (1) y reagrupamientos complejos (2). Las mutaciones en este gen aumentan el riesgo de una forma grave de la enfermedad que suele aparecer temprano en la vida. La mayoría de las mutaciones del gen CFH asociados con el síndrome hemolítico-urémico atípico afectan a una región de la proteína del factor H del complemento conocido como el dominio C-terminal. Estas mutaciones dan lugar a una versión anormal o no funcional de la proteína. Una deficiencia del factor H del complemento puede provocar la activación incontrolada del sistema del complemento en la superficie de las células.
El gen CD46, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q32), codifica una proteína de membrana de tipo I y es una parte reguladora del sistema del complemento. La proteína codificada tiene una actividad cofactor para la inactivación de los componentes del complemento C3b y C4b por el factor I de suero, que protege a la célula de los daños por el complemento. Además, la proteína codificada puede actuar como un receptor para la cepa Edmonston del virus del sarampión, herpesvirus-6 humano, y Neisseria pili tipo IV. Además, la proteína codificada por este gen puede estar involucrada en la fusión del espermatozoide con el ovocito durante la fertilización. Se han descrito al menos 43 mutaciones en el gen CD46. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (24), mutaciones de corte y unión –splicing- (7), mutaciones reguladoras (1), deleciones pequeñas (6), inserciones pequeñas (1), inserciones/deleciones pequeñas (2), deleciones mayores (1) y reagrupamientos complejos (1). Los individuos con mutaciones en el gen CD46 parecen tener un mejor pronóstico en comparación con los individuos portadores de mutaciones en el gen CFH.
El gen C3, situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.3-p13.2), codifica la proteína componente del complemento 3 (C3). Esta proteína desempeña un papel clave en el sistema del complemento, debido a que es esencial para su activación. La presencia de los invasores extraños hace que la proteína C3 se escinda en dos piezas más pequeñas. Una de estas piezas, C3b, interactúa con otras proteínas en la superficie de las células para activar la respuesta del sistema del complemento. Se han identificado dos alotipos de la proteína C3: C3S y C3F. En la población general, C3S es más frecuente que C3F. Los dos alotipos difieren en un solo aminoácido, aunque no está claro si funcionan de manera diferente. Se han descrito al menos 41 mutaciones en el gen C3. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (31), mutaciones de corte y unión –splicing- (4), deleciones pequeñas (3), inserciones pequeñas (1), deleciones mayores (1) y variaciones de repetición (1). Se cree que muchos de estos cambios genéticos alteran la capacidad de la proteína C3 para unirse a otras proteínas, dando lugar a la activación anormal del sistema del complemento. El sistema hiperactivo ataca a las células endoteliales, que recubren los vasos sanguíneos pequeños en los riñones.
El gen CFB, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), codifica el factor B del complemento, un componente de la vía alternativa de activación del complemento. El factor B circula en la sangre como un polipéptido de cadena sencilla. Tras la activación de la vía alternativa, se escinde por el factor D del complemento dando la cadena no catalítico Ba y la subunidad catalítica Bb. La subunidad activa Bb es una serina proteasa que se asocia con C3b para formar la convertasa C3 de la vía alterna. La subunidad Bb está implicada en la proliferación de linfocitos B preactivadas, mientras que Ba inhibe su proliferación. Se han descrito hasta el momento 14 mutaciones sin sentido en el gen C3.
El gen CFHR5, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q31.3), codifica el factor H del complemento 5. Aunque se desconoce la función exacta de esta proteína, su estructura es similar a la de la proteína codificada a partir del gen CFH. Se han descrito al menos 14 mutaciones en el gen CFHR5. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (8), mutaciones reguladoras (2), inserciones pequeñas (1) e inserciones/duplicaciones mayores (3). Estos cambios genéticos dan lugar a la activación incontrolada del sistema del complemento.
El gen THBD, situado en el brazo corto del cromosoma 20 (20p11.2), codifica un receptor específico de membrana endotelial de tipo I que une la trombina. Esta unión da como resultado la activación de la proteína C, que degrada los factores de coagulación Va y VIIIa y reduce la cantidad de trombina generada. Se han descrito al menos 16 mutaciones en el gen THBD. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (11), mutaciones reguladoras (2), deleciones pequeñas (1), e inserciones/deleciones pequeñas (2).
La mayoría de los casos de síndrome hemolítico-urémico atípico son esporádicos, lo que significa que ocurren en personas sin aparente historia de la enfermedad en su familia. Se estima que menos del 20% de todos los casos han sido descritos en familias. Cuando la alteración es familiar, la enfermedad puede tener un patrón de herencia autosómico dominante o autosómico recesivo. La herencia autosómica dominante significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de expresar la enfermedad. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Sin embargo, la mayoría de las personas con la forma autosómica dominante del síndrome hemolítico-urémico atípico no tienen antecedentes de la enfermedad en su familia. No todas las personas que heredan una mutación genética desarrollarán los signos y síntomas de la enfermedad. Por su parte, la herencia autosómica recesiva significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con síndrome hemolítico-urémico atípico, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CFH, CFI, CD46, C3, CFB, CFHR5 y THBD, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).