Hiperparatiroidismos hereditarios o primarios (Hereditary hyperparathyroidisms) – Genes CASR, MEN1, HRPT2

Los hiperparatiroidismos hereditarios incluyen un grupo de procesos, también denominados hiperparatiroidismos primarios (PHPT: Primary Hereditary Hyperparathyroidism),  caracterizados por la presencia de concentraciones elevadas persistentes de calcio sérico (hipercalcemia), de mayor o menor grado, y de concentraciones séricas elevadas de hormona paratiroidea. Tanto las concentraciones séricas de calcio, como de hormona paratiroidea, a veces pueden encontrarse dentro de la normalidad. El hiperparatiroidismo, habitualmente está causado por tumores que se desarrollan en las glándulas paratiroides, normalmente en una de las cuatro glándulas paratiroideas, pero en algunas personas, los tumores, en general adenomas benignos, se encuentran en más de una glándula. La hipercalcemia puede provocar cálculos renales, osteoporosis, náuseas, vómitos, hipertensión, debilidad y cansancio.

Los síndromes de hiperparatiroidismos primarios o hereditarios que cursan con hipercalcemia incluyen:  

• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH: Familial Hypocalciuria Hypercalcemia) o hipercalcemia hipocalcíúrica benigna familiar (FBHH: Familial Benign Hypocalciuria Hypercalcemia). Este proceso está causado por mutaciones heterocigóticas inactivadoras del gen CASR. Se caracteriza por hipercalcemia  e hipocalciuria, aunque los afectados no suelen manifestar síntomas de la afectación. En ocasiones, los afectados tienen agrandamiento de las glándulas paratiroides y concentraciones ligeramente elevadas de hormona paratiroidea.

• Hiperparatiroidismo neonatal grave (NSHPT: Neonatal Severe Hyperparathyroidism), causado por mutaciones homocigóticas inactivadoras del gen CASR. Este proceso por presentar mutaciones homocigóticas, se considera por algunos de herencia autosómica recesiva. En este proceso, ambas copias del gen están alteradas, por lo que es un proceso potencialmente fatal, que ocurre en niños de menos de 6 meses de edad. Los afectados tienen altas concentraciones de hormona paratiroidea en sangre. El exceso de hormona estimula la liberación de calcio en sangre provocando la hipercalcemia. El calcio se libera de los huesos, provocando anomalías óseas. La hipercalcemia elevada puede provocar problemas neurológicos que interfieren con las señales nerviosas.

• Hiperparairoidismo moderado autosómico dominante (ADMH: Autosomal Dominant Moderate Hyperparathyroidism). Este proceso cursa con hipercalcemia e hipercalciuria, y es debido a mutaciones del gen CASR.

• Hiperparatiroidismo aislado familiar (FIHP: Familial Isolated Hyperparathyroidism). Este proceso puede estar causado por mutaciones en los genes MEN1 (20-33% de los casos), CASR (14 a 18% de los casos), o HRPT2 (menor frecuencia). En raras ocasiones, las personas con hiperparatiroidismo familiar aislado desarrollan un tumor canceroso, como el carcinoma de paratiroides.

• Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1: Multiple Endocrine Neoplasia type 1),  2A/2B (MEN2A/2B: Multiple Endocrine Neoplasia type 2A/2B) y 4 (MEN4), estando causados por mutaciones de los genes MEN1, RET y CDKN1B, respectivamente. -ver Neoplasia Endocrina múltiple, tipos 1, 2 y 4-.

• Síndrome de hiperparatiroidismo-tumor mandibular (HPT-JT: Hyperparathyroidism-Jaw tumor syndrome), debido a mutaciones del gen HRPT2. Los individuos con síndrome de hiperparatiroidismo-tumor mandibular desarrollan con frecuencia tumores, benignos o cancerosos. Aproximadamente el 15% de las personas desarrolla carcinoma de paratiroides, entre el 25% y el 50% fibroma en la mandíbula, 75% de las mujeres afectadas tumores del útero. Además, los riñones se ven afectados en aproximadamente el 20% de las personas con síndrome de hiperparatiroidismo-tumor mandibular.

El gen CASR, situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q13), codifica una proteína llamada el receptor sensible al calcio (CaSR), que ayuda a regular la cantidad de calcio en el organismo, en parte mediante el control de la producción de la hormona paratiroidea. Cuando el calcio se une a la proteína CaSR en las células de la glándula paratiroidea, el receptor activado envía señales que bloquean la síntesis y la liberación de la hormona paratiroidea. Sin la hormona paratiroidea, el calcio no se libera en la sangre. Las mutaciones en el gen CASR, cambian aminoácidos en CaSR, dando lugar a la codificación de una proteína CaSR menos sensible que requiere una concentración anormalmente alta de calcio para desencadenar la señalización. Como resultado, la hormona paratiroidea se produce incluso cuando la concentración de calcio en la sangre se eleva, permitiendo que las concentraciones de calcio sigan aumentando. Además, las células paratiroideas pueden proliferar sin control, lo que en ocasiones provoca el agrandamiento de las glándulas paratiroides en pacientes con hiperparatiroidismo familiar aislado. La sobreproducción de la hormona paratiroidea a partir de estas glándulas anormales puede estimular aún más la liberación de calcio en la sangre. Las altas concentraciones de calcio dan lugar a los signos y síntomas de la enfermedad.

El gen MEN1, situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13), codifica una proteína llamada menina que actúa como un supresor tumoral, que normalmente impide que las células crezcan y se dividan demasiado rápido o de forma incontrolada. Adicionalmente, se cree que la proteína menina desempeña un papel en la copia y la reparación de ADN y la regulación de la apoptosis celular. La proteína menina está presente en el núcleo de muchos tipos diferentes de células y parece ser activa en todas las fases de desarrollo. Esta proteína interactúa con muchas otras proteínas, incluyendo varios factores de transcripción, ayudando a controlar la actividad de varios genes. Algunos de estos genes probablemente juegan un papel en el crecimiento y la división celular. Se está trabajando para identificar las proteínas que interactúan con menina y determinar su función específica como un supresor tumoral. Las mutaciones en gen MEN1, dan lugar a una proteína menina alterada que no es capaz de controlar el crecimiento y la división celular. El aumento resultante en la proliferación celular provoca la formación de un adenoma que afecta a una o más glándulas paratiroides. La sobreproducción de hormona paratiroidea de estas glándulas anormales estimula la liberación del exceso de calcio en la sangre, lo que lleva a los signos y síntomas del hiperparatiroidismo familiar aislado. No está claro por qué esta alteración sólo afecta a las glándulas paratiroides.

El gen HRPT2 (CDC73), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q25), codifica la proteína parafibromina, que se cree también que actúa como un supresor tumoral. Es probable que esta proteína participe en la regulación de la actividad de otros genes y en la proliferación celular. Las mutaciones en el gen provocan una disminución de la actividad de la proteína parafibromina. La pérdida de la función supresora de tumores de parafibromina puede dar lugar al desarrollo de adenoma de paratiroides o, en raras ocasiones, al carcinoma de paratiroides.

Los hiperparatiroidismos hereditarios normalmente se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para dar lugar a la alteración.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con hiperparatiroidismos hereditarios, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MEN1, CDC73 y CASR, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).